邻苯二甲酸酯暴露与心血管疾病关联机制研究：基于NHANES数据与网络毒理学的综合解析

推荐：本文针对邻苯二甲酸酯暴露增加心血管疾病(CVD)风险的公共卫生问题，开展了一项结合NHANES流行病学数据（2005-2018）和网络毒理学分析的研究。研究人员通过广义线性模型(GLM)和加权分位数和回归(WQS)发现phthalates混合物显著提升CVD患病率，并利用分子对接识别核心靶点如PIK3CA和GABRA5。结果揭示phthalates通过神经活性信号和炎症通路介导心血管毒性，为环境污染物风险评估提供重要理论依据。

　　

在当今工业化社会中，邻苯二甲酸酯（phthalates）作为一种广泛使用的增塑剂，潜藏在无数日常用品中——从食品包装到玩具，再到个人护理产品。然而，这些看似无害的化学物质，却可能成为心血管健康的隐形杀手。心血管疾病（CVD）已成为全球头号死因，每年夺走超300万生命，而环境污染物的作用机制尚不明确。尤其在中国，CVD发病率呈年轻化趋势，加剧了公共卫生负担。传统研究受限于小样本量和实验周期长，无法系统解析phthalates如何通过分子途径引发CVD。这一空白亟需填补，以指导精准预防策略。

为破解这一难题，宁夏医科大学的研究人员开展了一项创新性研究，结合大规模流行病学分析与计算毒理学方法。他们利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2005-2018年数据，评估了phthalates暴露与CVD的关联，并通过网络毒理学探索潜在机制。研究成果发表在《Chemico-Biological Interactions》，揭示phthalates通过干扰神经活性和凋亡通路驱动CVD，为环境健康政策提供了科学依据。

在技术方法上，研究分两步实施：首先，基于NHANES队列（12,127名参与者），采用广义线性模型（GLM）和加权分位数和回归（WQS）分析尿液中phthalates代谢物与CVD的关联；其次，运用网络毒理学方法，包括STRING数据库构建蛋白质-蛋白质互作（PPI）网络、Cytoscape软件识别核心靶点，并进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，辅以分子对接验证phthalates代谢物与关键蛋白的结合亲和力。

Study Population

研究纳入NHANES 2005-2018年数据，筛选年龄≥20岁的参与者。最终样本量为12,127人，其中1,301例确诊CVD（占10.73%）。排除标准包括phthalates代谢物数据缺失或协变量信息不全，确保分析的代表性和可靠性。

Basic Demographic Characteristics

CVD组与非CVD组比较显示显著差异：CVD患者平均年龄更高（49.24±17.82岁）、男性比例更大、家庭收入比（PIR）更低、BMI更高，且吸烟率更高（P<0.05）。这表明人口学因素是CVD风险的重要协变量，为后续phthalates暴露分析提供了基线校正依据。

Discussion

分析证实phthalates混合物与CVD呈正相关。GLM模型识别出MECPP、MEHHP、MEOHP和MBzP为独立预测因子（P<0.05）；WQS回归进一步显示混合物暴露指数与CVD显著关联（OR=1.21, 95% CI: 1.07-1.37, P=0.002），其中MEOHP、MECPP、MBzP和MnBP贡献最大。亚组分析表明，60岁以上人群、女性和2013-2014年NHANES周期中关联最强。网络毒理学揭示29个CVD相关靶点，核心靶点包括GABRA3、GABRG2、GABRA5、GABRA2、BCL2（B细胞淋巴瘤2）、CCND2和PIK3CA（磷脂酰肌醇-3激酶催化亚基α），分子对接证实phthalates与GABRA5、PIK3CA和BCL2结合力强。通路富集指向神经活性配体-受体相互作用、GABA能突触、PI3K-Akt和JAK-STAT信号通路，以及钙信号传导，表明phthalates毒性涉及神经调节、细胞凋亡和炎症反应。

Conclusion

研究结论强调，phthalates混合物暴露显著增加CVD风险，累积效应评估在环境健康中至关重要。核心靶点PIK3CA、GABRA5和BCL2的识别，阐明phthalates通过干扰PI3K-Akt通路（调控细胞存活）和GABA信号（影响神经心血管耦合）诱发心血管毒性。这不仅为DEHP（邻苯二甲酸二乙基己酯）等特定phthalates的机制研究提供靶点，还为开发靶向治疗策略（如抑制炎症通路）奠定基础，推动环境污染物风险管理的科学化。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献声明突显团队协作：Xinran Sun等负责数据分析和软件应用，Peng Sun和Wei Gong主导写作与概念设计，确保研究的全面性和创新性。

研究的意义远超学术范畴——它首次将流行病学大数据与计算毒理学整合，破解了phthalates-CVD关联的黑箱。在环境健康领域，这警示我们重新审视日常化学暴露；在医学上，它开辟了通过调控PI3K