基于机器学习和自动化高通量实验的化学反应高度并行优化新策略

本研究报道了机器学习框架Minerva的开发与应用，通过自动化高通量实验(HTE)实现了化学反应的高度并行多目标优化。研究人员针对非贵金属催化中的挑战性镍催化Suzuki反应，在96孔HTE平台上成功优化出AP产率达76%、选择性92%的反应条件，显著优于传统实验方法。该框架在制药工艺开发中同样表现优异，仅用4周即优化出两种API合成路线，产率和选择性均超过95%。这项研究为加速药物研发和绿色化学工艺开发提供了创新解决方案。

　　

在药物研发和化学合成领域，反应条件优化一直是个耗时费力的关键环节。传统"一次改变一个因素"(OFAT)的方法不仅效率低下，在面对复杂的多参数优化时更是捉襟见肘。尤其当涉及非贵金属催化剂如镍时，反应往往表现出不可预测的化学活性，产生更多副产物，使得优化过程雪上加霜。虽然高通量实验(HTE)技术通过微型化和自动化实现了并行反应筛选，但在探索庞大的条件组合空间时仍显力不从心。更棘手的是，制药工艺开发还需要兼顾经济性、环境友好性和安全性等多重目标，这使得寻找理想反应条件变得异常困难。

来自F. Hoffmann-La Roche Ltd等机构的研究团队在《Nature Communications》发表研究，开发出名为Minerva的机器学习(ML)框架，将贝叶斯优化(Bayesian optimisation)与HTE平台完美结合。该系统在模拟基准测试中展现出处理96孔板规模、530维高维搜索空间的强大能力，并成功应用于镍催化Suzuki反应和钯催化Buchwald-Hartwig反应的优化。研究最引人注目的成果是：在先前6个月传统优化失败的镍催化Suzuki反应中，仅用4周就发现AP产率76%、选择性92%的条件；在两种API合成工艺开发中，均获得产率和选择性超过95%的优化条件。

研究采用多项关键技术：1)基于高斯过程(GP)的贝叶斯优化框架，集成q-NEHVI等多目标获取函数；2)利用密度泛函理论(DFT)描述符表征配体和溶剂；3)采用主成分分析(PCA)降维处理高维化学特征；4)开发嵌套约束策略处理实验设备的温度限制；5)应用SHAP(Shapley additive explanations)进行特征重要性分析。所有实验在Unchained Labs HTE平台上完成，使用96孔板进行反应，通过LC-MS分析产物。

"高度并行反应优化管道"部分详细介绍了Minerva框架的核心设计。研究团队将反应条件空间定义为离散组合集，通过Sobol采样实现初始空间探索，随后采用GP模型预测反应结果。针对HTE特点，开发了可扩展的多目标获取函数(q-NEHVI、q-NParEgo和TS-HVI)，能够有效平衡探索与开发的矛盾。基准测试显示，这些方法在C-H芳基化等虚拟数据集上均显著优于随机采样基线，其中q-NEHVI表现最为稳健。

"噪声鲁棒性研究"部分验证了框架对实验误差的耐受性。即使在标准偏差为10的高斯噪声干扰下，优化性能仅有轻微下降，证明其适合实际实验室环境。"实验批次的设备限制"则展示了如何通过嵌套约束策略处理HTE平台仅支持4个温度区的限制，在仅允许1-2个独特温度/批次的严苛条件下仍保持90%以上的超体积性能。

在"镍催化Suzuki反应的应用"案例中，研究设置了包含50个单膦配体、4种镍前催化剂等参数的88,000种条件组合。与传统化学家设计的HTE板最高仅5% AP产率相比，Minerva框架在首轮优化就发现AP产率51%的条件，最终优化至76%。SHAP分析意外发现[Ni(oTol)Cl(PPh₃)₂]前催化剂的影响远超配体选择，这一反直觉的发现凸显了ML在揭示隐性规律方面的优势。

两个"活性药物成分(API)合成应用"案例进一步验证了框架的实用价值。在镍催化Suzuki API案例中，通过3轮优化就发现>95% AP产率条件，确定PCy₃和Tyrannophos为最优配体。在钯催化Buchwald-Hartwig案例中，不仅将优化周期从6个月缩短至4周，还成功将关键杂质从3.8%降至<0.5%，同时保持>99%转化率。tBuSPhos配体与[Pd(allyl)Cl]₂前催化剂的组合展现出卓越性能。

这项研究的意义不仅在于开发出高效的优化框架，更开创了机器学习与自动化实验协同创新的新模式。Minerva成功解决了传统方法难以应对的高维、多目标优化难题，特别是在非贵金属催化这类复杂体系中表现出独特优势。研究提供的1632个HTE反应数据集和开源代码，为化学界提供了宝贵资源。展望未来，这种智能优化策略有望加速绿色化学工艺开发，降低贵金属依赖，推动制药工业向更高效、更可持续的方向发展。随着解释性AI技术的进步，机器学习与化学直觉的深度融合将为反应优化开辟更广阔的前景。