摘要: 本文以异型双功能交联剂3-(2-吡啶二硫代)丙酸
N-琥珀酰亚胺酯为偶联剂,采用化学交联法将多柔比星(doxorubicin,DOX)与帕米膦酸钠偶联,制备双磷酸盐修饰多柔比星(bisphosphonate-modified doxorubicin,P-DOX)。利用傅里叶变换红外光谱及紫外可见光谱对药物基团进行表征,测定磷酸钙与改性前后药物的结合量,表征药物的体外骨靶向性,同时评估药物在不同pH值和半胱氨酸调控下的体外释放行为。最后,将药物与成骨前体细胞、前列腺癌细胞和骨肉瘤细胞共培养,评价P-DOX对正常骨组织细胞活性的影响及对肿瘤细胞生长的抑制能力。红外光谱分析表明,成功合成了DOX/双磷酸盐复合物。磷酸钙吸附实验显示,修饰后的DOX与羟基磷灰石的吸附率增加了约1倍,并能实现在半胱氨酸富集环境及酸性环境下的有效释放。细胞共培养实验表明,与传统DOX相比,P-DOX在成骨前体细胞中累积较少,有效减少了化疗药物对正常骨组织细胞的毒性。并且,P-DOX能被肿瘤细胞有效摄取,能够有效抑制肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭能力,并促进肿瘤细胞凋亡、坏死。P-DOX的合成为治疗恶性骨肿瘤提供了一种新的方案,为开发更具靶向性的抗肿瘤药物提供了重要参考。
