基于结构计算化学与分子动力学模拟的SIRT6抑制剂发现与机制研究

为解决SIRT6（一种NAD+依赖性去乙酰化酶）靶向药物开发不足的问题，研究人员通过整合化学信息学、网络药理学和200 ns分子动力学模拟，筛选出CHEMBL50（槲皮素）和CHEMBL4217987等先导化合物，其与SIRT6催化位点结合稳定（MM-GBSA能量计算证实），为代谢和衰老相关疾病治疗提供新策略。

　　

沉默调节蛋白6（Sirtuin-6, SIRT6）作为NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在基因组稳定性和代谢调控中扮演关键角色。这项研究通过多维度计算手段展开了一场"分子狩猎"：首先建立78个CHEMBL化合物的多指纹定量构效关系（QSAR）模型，随机森林算法像精密筛网般筛选出潜在活性分子；网络药理学则揭示SIRT6与NAD⁺合成关键蛋白NAMPT、CD38的"代谢社交圈"。分子对接结果显示，天然产物槲皮素（CHEMBL50）与合成分子CHEMBL4217987能精准"咬合"在SIRT6的催化口袋。200纳秒的分子动力学模拟如同超高清摄影，通过动态交叉相关矩阵（DCCM）和主成分分析（PCA）捕捉到蛋白-配体复合物如"共舞"般的协同运动，而MM-GBSA计算则给这些相互作用贴上了"能量优惠价签"。这项研究不仅为抗衰老靶点药物开发提供了智能预测框架，更贡献了可优化升级的分子"乐高积木"。