西班牙12万髋部骨折患者骨质疏松药物管理现状：当代二级预防中的治疗缺口与区域差异

本研究针对髋部骨折后骨质疏松药物（AO）二级预防存在的治疗缺口问题，通过构建西班牙四地区12万+患者队列（2008-2021），首次揭示了当代治疗中denosumab对bisphosphonates的替代趋势。结果显示78%患者未接受治疗，85+岁和男性群体缺口显著，北部地区性别差异缩小，为优化脆弱人群骨折预防策略提供了重要证据。

　　

髋部骨折作为骨质疏松最严重的后果，在全球老龄化背景下持续加剧公共卫生负担。欧盟数据显示，这类骨折导致40%患者丧失独立行走能力，每年产生370亿欧元经济成本。尽管临床指南明确推荐使用抗骨质疏松药物（antiosteoporotics, AO）进行二级预防，但现实世界中存在令人担忧的"治疗悖论"——低风险人群过度用药而高风险骨折患者却治疗不足。更值得关注的是，过去十年间denosumab等新型药物的上市可能改变了治疗格局，但缺乏大规模真实世界数据验证。

针对这一关键问题，西班牙瓦伦西亚健康与生物医学研究促进基金会（FISABIO）健康服务研究与药物流行病学单元的研究团队，联合国内多家医疗机构，在《Osteoporosis International》发表了迄今最大规模的髋部骨折二级预防研究。通过构建覆盖全国32%人口的PREV2FO队列（包含巴斯克地区、加泰罗尼亚等四地区121,470例65岁以上髋部骨折存活患者），首次揭示了当代药物管理中的区域差异和denosumab对传统bisphosphonates的替代趋势。

研究采用多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1）基于ICD编码从区域医疗数据库识别2008-2021年髋部骨折住院患者；2）通过电子处方数据评估出院后90天内AO药物（含bisphosphonates、denosumab等）使用情况；3）采用分段回归分析时间趋势，并按年龄、性别和区域分层。特别值得注意的是，该研究首次在西班牙背景下实现了处方数据（而非仅配药数据）的获取，能更准确反映临床决策模式。

研究结果呈现三大关键发现：

1. 持续存在的治疗缺口：整体治疗率仅21.9%，意味着约78%高危患者未获保护。北部巴斯克地区表现最佳（37.4%），显著高于其他地区（18.9%-25.4%）。令人担忧的是，85岁以上患者治疗率（17.7%）显著低于年轻群体（26%），男性治疗率（14.1%）仅为女性（24.3%）的58%。

1. 药物选择范式转变：bisphosphonates虽仍占主导（60%处方），但denosumab快速崛起至20%。时间趋势显示，地中海地区denosumab的增长直接替代了bisphosphonates，而北部地区则实现治疗率的净增长。图3直观展示了这一戏剧性变化。

1. 区域差异化进展：北部地区通过denosumab的推广，成功将性别治疗差距从2017年的34.3% vs 38.3%缩小至2021年的近似持平；而地中海地区性别差异持续存在。年龄相关治疗差距在所有区域保持稳定，提示临床对高龄患者的治疗犹豫具有文化普遍性。

这项研究的重要意义在于首次用大数据揭示了三个关键现实：首先，即使在新药可及的时代，髋部骨折二级预防仍存在严重不足，特别是老年男性和高龄人群；其次，denosumab的引入并未实质性提高整体治疗率，仅部分替代了bisphosphonates；最后，区域性医疗政策差异可能导致截然不同的结局，北部巴斯克地区的成功经验值得借鉴。

Fran Llopis-Cardona等学者在讨论中指出，85+岁群体仅18%的治疗率尤其值得警惕——这个占队列50%的群体恰恰是再骨折风险最高的人群。而男性治疗不足现象可能源于"骨质疏松是女性疾病"的错误认知。作者建议，在推广denosumab等便利药物的同时，需建立强制性骨折联络服务（FLS）系统，并开展针对临床医生的性别-年龄平等意识培训。

该研究为各国优化骨质疏松管理策略提供了关键基准：单纯引入新药不足以改善治疗缺口，必须结合医疗体系改革。未来研究可深入分析北部地区成功缩小性别差距的具体政策，以及denosumab在真实世界中的长期依从性优势是否转化为骨折预防效益。随着全球老龄化加速，这项来自西班牙的警示与经验显得尤为及时和珍贵。