基于代谢相关基因的黑色素瘤预后模型构建及免疫治疗获益预测研究

针对皮肤黑色素瘤（SKCM）预后评估和免疫治疗响应预测的临床难题，研究人员通过整合2752个代谢相关基因（MRGs）表达谱，首次构建了基于分子分型的预后模型。该研究鉴定出FCGR2C、GBP4、CHRDL1、SLC5A3和GJA1五个核心标志基因，建立的风险评分模型可精准预测患者生存率及免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效（p<0.001）。结合单细胞测序（scRNA-seq）和体外实验，首次揭示SLC5A3+肿瘤细胞通过PI3K-AKT通路与肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）互作促进转移的机制。该模型为黑色素瘤个体化治疗提供新策略，发表于《Discover Oncology》。

　　

论文解读

皮肤黑色素瘤（SKCM）作为恶性程度最高的皮肤癌，尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，患者复发和耐药仍导致预后不佳。代谢重编程被证实是肿瘤进展的核心特征，但基于代谢相关基因（MRGs）的预后模型尚未建立。安徽医科大学第一附属医院皮肤科的研究团队通过整合多组学数据，首次构建了MRGs驱动的黑色素瘤预后评估体系，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究采用机器学习技术框架，关键方法包括：

1. 多中心队列分析：整合TCGA（n=470）、GTEx（n=838）及GEO验证队列（GSE54467/GSE65904）的转录组和临床数据；

2. 分子分型构建：基于2752个MRGs表达谱共识聚类为三组（A/B/C型），其中B型生存率最高（p<0.001）；

3. 标志基因筛选：通过LASSO-COX回归从差异基因中鉴定5个核心基因（FCGR2C/GBP4/CHRDL1/SLC5A3/GJA1）；

4. 病理特征提取：利用ResNet50深度学习框架和CellProfiler从475例全切片图像（WSIs）中提取13个预后相关病理特征；

5. 实验验证：通过qPCR、Western blot（WB）、免疫组化（IHC）及siRNA基因沉默（CCK8/集落形成/Transwell实验）验证基因功能。

研究结果

2.1 MRGs遗传变异特征

TCGA-SKCM队列中39%患者存在MRGs突变（图1A），CNV分析显示TTYH2等基因扩增、AMY2A等缺失（图1B-C），且MRGs在肿瘤与正常组织间差异表达显著（图1D）。

2.2 MRGs分子分型与免疫特征

共识聚类划分的B亚型患者生存期最长（p<0.001，图2C），且免疫细胞浸润水平（图2D）及PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点表达更高（图2E-G），提示对免疫治疗更敏感。

2.3 基因分型与通路富集

基于分子亚型差异基因的再聚类显示，B基因簇患者生存优势显著（p<0.001，图3D），其差异基因富集于PI3K-AKT通路及免疫调控相关功能（图3C）。

2.4 预后模型构建与验证

5基因风险评分公式为：

风险值 = GJA1×0.2267 + SLC5A3×(-0.1742) + CHRDL1×(-0.2100) + GBP4×(-0.2197) + FCGR2C×(-0.1327)

低风险组患者总生存期延长（TCGA队列5年AUC=0.732，图5A），且独立预后价值获多队列验证（图5B-C）。Nomogram整合年龄、分期等因素提升预测精度（图5D-E）。

2.5 肿瘤微环境与免疫治疗响应

低风险组具有更高CD8⁺T细胞浸润、肿瘤突变负荷（TMB）（图6D）及免疫评分（图6C），且免疫治疗队列（iMvigor210等）证实其客观缓解率（CR/PR）显著更高（图7F-I）。

2.7 病理特征关联性

从WSIs中筛选出13个与MRGs模型相关的病理特征（图8D），为临床转化提供形态学依据。

2.8 SLC5A3⁺细胞的互作机制

scRNA-seq（GSE115978）显示SLC5A3特异表达于恶性细胞（图9B），其通过FN1/SDC2等受体-配体对与CAFs互作，激活PI3K-AKT和胆固醇代谢通路（图9F-H）。

2.9-2.10 SLC5A3功能验证

实验证实SLC5A3在黑色素瘤细胞（MV3）中高表达（图10C-D），siRNA沉默该基因可抑制AKT磷酸化（图10E），并降低细胞增殖、迁移能力达50%以上（图10F-H）。

结论与意义

该研究首次构建了基于MRGs的黑色素瘤预后模型，其核心价值在于：

1. 临床预测：5基因风险评分联合病理特征可实现生存期和免疫治疗响应的精准分层；

2. 机制创新：揭示SLC5A3通过PI3K-AKT通路介导肿瘤细胞-CAFs互作，促进转移的新机制；

3. 治疗靶点：证实靶向SLC5A3可抑制黑色素瘤进展，为克服耐药提供新策略。

   研究通过多组学整合与实验验证，填补了代谢基因在黑色素瘤预后评估中的空白，为个体化免疫治疗决策提供重要依据。