RAD51通过调控Caspase-8介导的细胞焦亡促进鼻咽癌放疗抵抗的机制研究

本研究针对鼻咽癌(NPC)放疗抵抗的临床难题，首次揭示RAD51通过抑制Caspase-8依赖性细胞焦亡(pyroptosis)通路促进放疗抵抗的新机制。研究人员采用临床样本分析、重组蛋白干预和特异性抑制剂处理等方法，证实RAD51过表达可显著增强CNE2细胞活力，其作用通过调控cleaved-Caspase-8/GSDMD-N等焦亡标志蛋白实现。该发现为克服NPC放疗抵抗提供了新靶点，对改善患者预后具有重要临床意义。

　　

鼻咽癌作为我国南方高发的头颈部恶性肿瘤，放疗是其首选治疗手段。然而临床实践中，约20-30%患者会出现放疗抵抗，导致治疗失败和肿瘤复发。这一临床困境的背后，是肿瘤细胞通过激活DNA修复等途径逃避辐射诱导的细胞死亡。在众多DNA修复蛋白中，RAD51作为同源重组修复(HRR)的核心蛋白，其过表达已在多种癌症中被证实与治疗抵抗相关，但在鼻咽癌中的具体作用机制仍属未知。更引人深思的是，近年研究发现除传统凋亡外，细胞焦亡(pyroptosis)这种伴有炎症反应的程序性死亡形式，可能在肿瘤治疗响应中扮演关键角色。

针对这一科学问题，暨南大学附属第一医院肿瘤科的研究团队在《Discover Oncology》发表了创新性研究成果。他们首次揭示RAD51通过调控Caspase-8介导的细胞焦亡通路促进鼻咽癌放疗抵抗的分子机制，为逆转临床放疗抵抗提供了新的干预靶点。

研究采用多维度技术路线：首先通过20例NPC患者配对样本和CNE2细胞模型建立RAD51表达谱；随后采用梯度浓度重组RAD51蛋白(rhRAD51)和特异性抑制剂B02进行功能干预；结合CCK-8法检测细胞活力，LDH释放实验评估细胞焦亡程度；最后通过Western Blot系统分析Caspase-8/cleaved-Caspase-8、GSDMD/GSDMD-N等关键蛋白表达变化，并采用Caspase-8抑制剂Z-IETD-FMK进行机制验证。

研究结果部分呈现三个重要发现：

3.1 RAD51在鼻咽癌中显著高表达

临床样本分析显示，NPC组织中RAD51 mRNA水平较癌旁组织显著升高(P<0.05)。体外实验中，放射抵抗型CNE2细胞的RAD51表达量是正常鼻咽上皮细胞NP69的1.8倍(P<0.05)，Western Blot进一步证实蛋白水平的差异。

3.2 RAD51通过抑制焦亡促进细胞存活

rhRAD51处理使CNE2细胞活力呈剂量依赖性增加(200ng/mL组OD值提升37%，P<0.05)，同时焦亡标志物LDH释放量显著降低。Western Blot显示cleaved-Caspase-8、GSDMD-N等蛋白水平随rhRAD51浓度增加而递减(P<0.05)，证实RAD51对焦亡通路的抑制作用。

3.3 抑制RAD51可逆转放疗抵抗

使用B02抑制RAD51后，CNE2细胞活力下降46%(P<0.05)，同时cleaved-Caspase-8等焦亡标志蛋白显著升高。加入Z-IETD-FMK可部分挽救B02诱导的焦亡，证实Caspase-8在该通路中的核心地位(P<0.05)。

这项研究首次阐明RAD51-Caspase-8-pyroptosis轴在鼻咽癌放疗抵抗中的调控作用。从转化医学角度看，该发现具有双重意义：一方面，RAD51可作为预测放疗响应的生物标志物；另一方面，针对该通路的联合治疗策略（如RAD51抑制剂联合放疗）可能改善耐药患者预后。值得注意的是，研究揭示的Caspase-8双重调控机制（既参与经典焦亡通路，又可激活Caspase-3/GSDME途径），为理解肿瘤细胞死亡复杂性提供了新视角。未来研究可进一步探索不同NPC亚型中该通路的异质性，以及与其他细胞死亡途径的交互作用，为精准治疗提供更多理论依据。