ZWILCH蛋白通过调控细胞增殖、增强细胞通讯及重塑肿瘤微环境影响癌症患者预后的机制研究

本研究针对ZWILCH蛋白在肿瘤发生发展中的作用机制展开深入探索。研究人员通过全转录组、空间转录组和单细胞测序等多维技术，系统揭示了ZWILCH在多种癌症中通过促进细胞周期、DNA损伤修复及代谢重编程等途径驱动肿瘤进展，并首次阐明其通过CypA/MIF信号通路增强恶性细胞间通讯的能力。该研究为靶向ZWILCH的泛癌治疗策略提供了理论依据，具有重要的临床转化价值。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤细胞的耐药性和免疫微环境的复杂性始终是临床面临的重大挑战。尽管靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但多数患者仍因肿瘤异质性和微环境抑制而疗效受限。近年来，染色体不稳定性(CIN)作为癌症标志性特征备受关注，其中纺锤体检查点相关蛋白ZWILCH在结肠癌、肺鳞癌等个别癌种中被报道与不良预后相关，但其泛癌作用机制仍属未知。

安徽医科大学第一附属医院胸外科的研究团队在《Discover Oncology》发表了一项突破性研究。通过整合TCGA、GTEx等大型数据库的10,000+样本数据，结合空间转录组和单细胞测序等前沿技术，首次系统揭示了ZWILCH作为泛癌风险因子的分子机制。研究发现，该蛋白不仅通过激活E2F/G2M检查点驱动细胞增殖，还能重塑肿瘤微环境——恶性细胞中高表达的ZWILCH通过CypA和MIF信号通路显著增强细胞间通讯能力，与耗竭性CD8⁺T细胞形成免疫抑制性交互网络。更引人注目的是，CRISPR筛选显示ZWILCH敲除可导致多种癌细胞生长停滞，而CMAP分析提示三氟甲基花生酸可能逆转其促癌效应。

研究主要采用四大关键技术：1) TCGA泛癌队列的批量转录组分析；2) 10x Visium空间转录组定位技术；3) TISCH数据库单细胞测序解析细胞来源；4) CellChat算法量化细胞通讯网络。这些方法相互印证，构建了从宏观到微观的多维度证据链。

表达特征揭示临床价值
分析显示ZWILCH在33种癌症中普遍高表达，其过表达源于肿瘤区域（图2A-D）。单细胞层面证实该基因主要在恶性细胞和增殖性T细胞中活跃（图3E），与患者不良预后显著相关（图6D）。HPA数据库显示99%癌组织存在中强阳性蛋白表达（图6A-B）。

功能机制的多维度解析
通路分析发现ZWILCH阳性细胞呈现E2F靶点、MYC信号等增殖通路激活（图4D），而代谢通路普遍抑制。CERES评分证实ZWILCH是癌细胞存活的关键依赖基因（图6C）。特别值得注意的是，ZWILCH⁺恶性细胞通过CypA通路与耗竭性CD8⁺T细胞形成特异性通讯（图5F），这种独特的免疫调控模式为解释肿瘤耐药提供了新视角。

临床转化的双向突破
药物敏感性分析发现高ZWILCH表达患者对ERK/MAPK抑制剂易耐药（图7A-C），但可能受益于抗增殖药物。研究者通过CMAP筛选出三氟甲基花生酸作为潜在靶向药物（图7D），为临床干预提供了新选择。

这项研究首次从泛癌角度系统阐释了ZWILCH通过"细胞自主增殖-微环境重塑"双模式驱动肿瘤进展的机制。其创新性体现在：1) 空间转录组与单细胞技术的联合应用，精准定位基因表达源头；2) 发现ZWILCH调控细胞通讯的新功能；3) 建立基因表达与药物响应的预测模型。这些发现不仅为癌症预后评估提供了新标志物，更为突破肿瘤微环境抑制的治疗策略指明了方向。未来研究需进一步验证ZWILCH在特定癌种中的精准干预价值，并探索其与现有疗法的协同效应。