脂质介导的反平行β-折叠聚集在脑淀粉样血管病中的结构特征与病理机制

本研究通过光学光热红外光谱成像技术（O-PTIR）首次揭示了脑淀粉样血管病（CAA）中血管淀粉样沉积物的化学异质性，发现疾病进展伴随β-折叠含量增加，并鉴定出脂质共定位驱动的反平行β-折叠结构。该研究为理解CAA特异性Aβ聚集机制提供了分子基础，对开发靶向治疗策略具有重要意义。

　　

在神经退行性疾病研究领域，脑淀粉样血管病（CAA）与阿尔茨海默病（AD）共享β-淀粉样蛋白（Aβ）病理特征，但血管淀粉样沉积的结构特性及其与疾病进展的关系仍是未解之谜。传统依赖脑源性纤维的研究方法可能忽略血管淀粉样的多态性异质性，而冷冻电镜等技术难以直接解析组织原位结构。更棘手的是，淀粉样斑块中是否存在与脂质相互作用的特殊聚集形式，以及这些结构如何影响神经毒性，始终缺乏直接证据。

为解决这些问题，杜克-UNC阿尔茨海默病研究中心（Duke-UNC Alzheimer's Disease Research Center）的研究团队创新性地采用亚衍射极限、无标记的光学光热红外光谱成像（O-PTIR），首次实现了人脑组织中血管淀粉样聚集体的纳米级化学结构解析。研究通过结合原子力显微镜红外光谱（AFM-IR）验证，不仅绘制出CAA不同阶段β-折叠结构的动态变化图谱，更发现脂质微环境可诱导Aβ40形成反平行β-折叠这一非经典聚集态。这项突破性成果发表于《Acta Neuropathologica》，为理解CAA特异性病理机制提供了全新视角。

关键技术方法包括：1）使用O-PTIR对80例人脑血管淀粉样沉积进行原位化学成像；2）通过多变量曲线分辨率（MCR-ALS）解析二级结构组分；3）采用¹³C标记Aβ40与脑源性脂质体外共聚集，结合AFM-IR在单纤维水平验证结构特征；4）免疫组化定位血管淀粉样沉积与毗邻组织病理特征。

主要研究结果

血管淀粉样沉积中的反平行结构
通过1628 cm^-1（平行β-折叠）与1692 cm^-1（反平行β-折叠）的比值成像，发现中度/重度CAA血管沉积中反平行结构显著增加（图1e-h）。光谱解卷积显示，反平行β-折叠权重从正常血管的12%升至重度CAA的24%，且与脂质含量呈线性相关（r=0.82）（图3-4）。

脂质关联的反平行β-折叠形成机制
1736 cm^-1脂质特征峰与1690 cm^-1反平行结构的空间共定位（图2c），提示脂质微环境可能稳定非经典聚集态。体外实验证实，脑脂质提取物可使Aβ40纤维的反平行特征增强3倍（图6），重现了组织中的结构表型。

血管与实质淀粉样结构的空间异质性
毗邻血管的实质Aβ沉积虽显示β-折叠增加，但反平行结构占比仅为血管沉积的1/3（图5），表明CAA与AD可能通过不同聚集途径产生病理特异性Aβ polymorphs（多态体）。

结论与意义
该研究首次证实：1）CAA血管淀粉样沉积存在脂质依赖的反平行β-折叠结构，这种异常聚集态可能通过不同于经典平行纤维的毒性机制加剧血管损伤；2）血管与实质淀粉样结构的分区差异，为解释CAA与AD的病理分化提供了结构基础；3）O-PTIR与AFM-IR联用的技术路线，为神经退行性疾病的原位纳米病理学研究建立了新范式。这些发现不仅修正了传统"平行β-折叠主导"的淀粉样结构认知，更为开发针对CAA特异性Aβ polymorphs的精准诊疗策略指明了方向。