综述：靶向甘油三酯：载脂蛋白C3与血管生成素样蛋白3抑制剂的崛起

（编辑推荐）本综述聚焦高甘油三酯血症（HTG）作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的新型风险标志物，系统阐述载脂蛋白C3（APOC3）和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）靶点机制，并盘点olezarsen等创新药物在家族性乳糜微粒血症综合征（2024年获批）及HTG管理中的突破性进展。

　　

Abstract
高甘油三酯血症（HTG）已被确认为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立风险因素。最新研究表明，甘油三酯（TG）实则是富含TG脂蛋白中残余胆固醇的生物标志物，而后者被证实是ASCVD的因果性风险因子。当前临床针对HTG的有效治疗手段有限，这推动了对APOC3和ANGPTL3等创新靶点的探索。

机制突破：双靶点协同作用
APOC3通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性阻碍TG水解，而ANGPTL3则同时抑制LPL和内皮脂肪酶（EL）通路。基因研究发现，APOC3功能缺失突变可使TG水平降低40%，ASCVD风险降低40%；ANGPTL3缺陷者则表现出极低水平的TG与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

药物研发前沿
• 反义寡核苷酸olezarsen（APOC3抑制剂）202年成为首个获批用于家族性乳糜微粒血症综合征的靶向药物
• siRNA疗法plozasiran（ANGPTL3靶向）在III期临床试验中显示可使TG降低80%
• zodasiran（APOC3 siRNA）在降低残余胆固醇方面展现独特优势

临床转化展望
这些新型药物不仅显著降低TG水平，还可能通过调节富含TG脂蛋白的代谢，直接干预ASCVD进展。特别是ANGPTL3抑制剂表现出的"双通路"调控特性（同时影响TG和LDL-C），为混合型高脂血症患者提供了全新治疗范式。当前研究重点已转向评估这些药物对心血管终点事件的长期影响。