综述：氧化应激与胰腺癌：在肿瘤发生和药物毒性中的双重作用

这篇综述深入探讨了氧化应激（ROS）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的双刃剑作用：既通过基因组不稳定、致癌信号（KRAS突变）和免疫逃逸促进肿瘤发生，又能通过诱导凋亡和代谢干扰抑制肿瘤。文章系统梳理了ROS调控PDAC的关键机制（如HIF-1α激活、胰腺星状细胞介导的间质重塑），并分类评述了靶向ROS的临床药物（如抗氧化剂）、实验化合物和天然产物，为开发新型氧化还原调节疗法提供了理论框架。

　　

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其治疗困境与氧化应激（ROS/抗氧化系统失衡）密切相关。最新研究表明，ROS在PDAC中呈现动态双相调控：低浓度时通过诱导DNA损伤、激活KRAS下游信号（如MAPK通路）驱动肿瘤进展；高浓度时则触发caspase依赖的凋亡和自噬性死亡。这种双重性受到肿瘤突变谱（如KRAS^G12D）、代谢异常（Warburg效应）和微环境（如CAFs分泌的TGF-β）的精细调控。

促瘤机制

在PDAC中，ROS通过三种核心途径促进恶性进展：

1. 基因组不稳定性：ROS诱导的8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）积累导致TP53等抑癌基因突变；
2. 微环境重塑：激活的胰腺星状细胞通过NOX4产生活性氧，促进纤维化间质形成（α-SMA⁺胶原沉积）；
3. 治疗抵抗：ROS通过NF-κB通路上调ABC转运蛋白，增强吉西他滨的胞外排泌。

抑瘤效应

当ROS超过阈值时：

• 线粒体膜电位崩溃引发细胞色素c释放，激活caspase-9/3级联反应；
• 自噬体形成受阻导致溶酶体依赖性死亡（LC3-II/Beclin-1上调）；
• 关键代谢酶（如HK2、PKM2）的氧化修饰破坏糖酵解通量。

治疗策略

现有ROS靶向剂可分为三类：

1. 临床药物：二甲双胍通过抑制复合物I间接升高ROS；
2. 实验化合物：APX-201（NOX1/4双重抑制剂）正在II期临床试验；
3. 天然产物：姜黄素通过Nrf2/KEAP1通路调节氧化还原平衡。

未来方向

新兴疗法聚焦于：

• 时空特异性ROS生成（如光激活ZnO纳米颗粒）；
• 合成致死策略（PARP抑制剂联合BRCA1缺失）；
• 微生物组调控（粪菌移植调节肠道ROS水平）。这些突破或将改写PDAC的治疗范式。