基于前馈-停留时间分布法的药物连续制造关键物料属性低风险设定点优化研究

为解决药物连续制造(CM)中关键物料属性(CMAs)动态控制难题，日本研究团队提出前馈-停留时间分布(P-RTD)方法。该方法通过RTD函数预测物料分布，动态调整多工序CMA设定点，在模拟连续干法制粒产线中实现CMA在设计空间(DS)内100%稳定控制，为复杂制药系统质量控制提供新范式。

　　

在制药行业向连续制造转型的浪潮中，一个关键矛盾日益凸显：虽然连续生产能显著提升效率并降低成本，但集成化流程中物料属性的动态控制却成为质量保障的"阿喀琉斯之踵"。传统批次生产可以通过抽样检测确保质量，而连续制造中物料会随停留时间发生动态分布，使得关键物料属性(CMAs)的控制如同试图抓住流动的沙子。更棘手的是，制药工序通常具有破坏性，前道工序的物料一经加工就无法复测，这给全过程质量控制带来了前所未有的挑战。

日本京都大学( Kyoto University )的研究团队独辟蹊径，将化学工程领域的停留时间分布(RTD)理论创新性地引入制药质量控制领域，开发出前馈-停留时间分布(P-RTD)方法。这项发表在《International Journal of Pharmaceutics》的研究，通过模拟包含混合、辊压和压片三工序的连续干法制粒产线，证明该方法能在各种工况下将CMAs精准控制在设计空间(DS)内，解决了连续制造质量控制的卡脖子问题。

研究团队主要采用三项关键技术：首先建立多工序RTD模型预测物料传输动态；其次构建CMA多维设计空间优化算法；最后开发基于模型预测控制(MPC)的实时调控系统。特别值得注意的是，研究采用日本制药企业真实产线参数进行仿真，包含粒径分布(<75μm)、带密度和片剂硬度等多维CMA指标。

【Method】
通过建立I个串联工序的RTD传递模型，该方法分两步运作：第一步利用RTD函数预测目标工序P_T出口处前序工序CMA的时空分布；第二步在DS内求解最优CMA设定点。数学上采用卷积运算处理RTD函数与输入扰动的关系，其核心创新在于将传统被动反馈转变为主动前馈控制。

【Processes】
在模拟的连续干法制粒产线中，三个关键工序的CMA指标被严格定义：混合工序的y₁=[y_1,1]（<75μm粒径分布）、辊压工序的y₂=[y_2,1]（带密度）、压片工序的y₃=[y_3,1,y_3,2]（片剂硬度和质量）。研究特别考察了液压压力等关键工艺参数(CPPs)与CMA的耦合关系。

【Results and discussion】
在8种不同工况的对比实验中，P-RTD方法创下T_out=0的完美记录（CMA超出DS的累计时间为0），显著优于固定设定点法、平均停留时间法等传统方法。典型案例显示，当传统方法在t=5749-5785s期间失控时，P-RTD通过动态调整辊压压力设定点，使带密度y_2,1始终稳定在DS中心区域。

【Conclusion】
该研究证实P-RTD方法能有效克服连续制造中的"扰动传播累积效应"，其优势主要体现在三方面：一是通过RTD前馈机制抵消了物料滞留的时变影响；二是在多维DS中实现CMA协同优化；三是对不同工序滞后时间差异具有强鲁棒性。这项研究不仅为制药连续制造提供了可靠的质量控制工具，更开创了将化学工程理论创新性应用于GMP（药品生产质量管理规范）实践的成功范例。