综述：纳米颗粒系统在胶质母细胞瘤靶向治疗中的研究进展

这篇综述系统探讨了纳米颗粒系统（如双靶向聚合物纳米颗粒DT-PNPs和脂质纳米颗粒DT-LNPs）在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的应用潜力，重点分析了其跨越血脑屏障（BBB）和靶向肿瘤细胞的机制，为克服GBM治疗耐药性和改善预后提供了创新视角。

　　

Abstract

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤之一，患者中位生存期仅12-18个月。传统疗法因血脑屏障（BBB）阻隔、肿瘤异质性和耐药性等问题疗效有限。纳米技术通过设计双靶向系统（DTSs），结合跨BBB配体（如转铁蛋白受体TfR）与肿瘤靶向分子（如EGFR抑制剂），显著提升了药物递送效率。例如，负载替莫唑胺（TMZ）的DT-LNPs在小鼠模型中显示肿瘤体积缩小40%。

Introduction

GBM占所有脑肿瘤的57%，其特征包括：

1. 浸润性生长：肿瘤细胞沿白质束扩散，手术难以完全切除；
2. 表观遗传异常：MGMT启动子甲基化导致TMZ耐药；
3. 免疫抑制微环境：调节性T细胞（T_reg）占比高达30%。

血脑屏障与肿瘤屏障

BBB通过紧密连接（ZO-1蛋白）限制98%的小分子药物进入。而GBM区域的血脑肿瘤屏障（BBTB）虽部分破坏，但渗透增强滞留（EPR）效应仍不足。纳米颗粒通过表面聚乙二醇（PEG）修饰可延长循环时间至24小时以上。

当前治疗挑战

标准方案"Stupp方案"（手术+放疗+TMZ）的5年生存率不足5%。关键瓶颈包括：

• 肿瘤干细胞（GICs）对放疗耐受（SHH通路激活）；
• PARP抑制剂因BBB穿透性差而失效。

纳米颗粒解决方案

DT-PNPs案例：PLGA-PEG纳米粒共载TMZ与siRNA（靶向MGMT），使原位模型生存期延长2.3倍。金纳米棒联合近红外光热疗法可特异性消融肿瘤（ΔT=15°C）。

双靶向系统突破

1. Angiopep-2/TfR双配体脂质体：脑摄取量提高8倍；
2. pH响应型树状大分子：在肿瘤酸性环境（pH 6.5）释放90%载荷。

未来展望

需优化纳米颗粒的代谢动力学（如肝清除率），并开发三靶向系统（BBB+肿瘤+肿瘤干细胞）。基因编辑工具（如CRISPR-Cas9）与纳米载体结合可能是下一代方向。

该综述通过分析200余篇文献，系统论证了纳米医学在GBM治疗中的转化潜力，为临床前研究提供了明确的设计框架。