综述：铜、阿尔茨海默病与褪黑素的交互作用

【编辑推荐】本综述系统探讨铜(Cu)代谢紊乱在阿尔茨海默病(AD)中的作用机制，揭示褪黑素通过螯合过量Cu和减轻氧化应激的双重途径延缓AD进程，为开发新型神经保护策略提供理论依据。

　　

铜代谢紊乱与AD病理的恶性循环

近年研究发现，铜(Cu)稳态失衡会通过芬顿反应产生羟基自由基，直接导致神经元线粒体功能障碍。更关键的是，过量Cu²⁺能促进β淀粉样蛋白(Aβ)单体形成毒性寡聚体，加速老年斑沉积。动物模型显示，AD转基因小鼠脑内Cu浓度较正常组升高2-3倍，且主要富集在Aβ斑块周围。

褪黑素的神经保护双重机制

作为松果体分泌的吲哚胺类激素，褪黑素展现出独特的Cu螯合能力——其5-甲氧基和N-乙酰基团可特异性结合Cu²⁺，形成稳定的四配位复合物。体外实验证实，10μM褪黑素能使Aβ42纤维化速率降低67%。同时，褪黑素可通过激活Nrf2/ARE通路提升超氧化物歧化酶(SOD)活性，有效清除过氧化物自由基。

临床转化研究的突破与挑战

Ⅱ期临床试验显示，夜间服用10mg褪黑素可使轻度认知障碍(MCI)患者脑脊液Aβ42水平下降29%。但值得注意的是，褪黑素对晚期AD患者认知改善效果有限，提示干预时机的重要性。目前研究者正在开发新型褪黑素-Cu螯合剂，以增强血脑屏障穿透能力。

未来研究方向

亟待解决的核心问题包括：Cu在AD不同病程中的动态变化规律，褪黑素最佳给药窗口期，以及与其他金属离子（如Zn²⁺、Fe³⁺）的协同调控机制。多组学联合分析将为阐明铜-褪黑素-AD三方关系提供新视角。