SIRT7通过激活SMAD3-ATF3-GPX4信号通路增强黑色素细胞铁死亡抵抗：揭示白癜风治疗新靶点

本研究针对白癜风患者黑色素细胞铁死亡抵抗机制不明的问题，通过单细胞测序和基因干预技术，首次揭示SIRT7通过去乙酰化SMAD3抑制ATF3转录，进而上调GPX4表达抵抗氧化应激诱导的铁死亡。该发现为白癜风治疗提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

白癜风是一种以表皮黑色素细胞缺失为特征的色素脱失性疾病，严重影响患者身心健康。尽管氧化应激被认为是诱发黑色素细胞死亡的关键因素，但关于黑色素细胞特异性死亡机制的研究仍存在空白。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，被证实参与白癜风发病，然而其调控网络尚未阐明。

第四军医大学西京医院皮肤科的研究团队发现，白癜风皮损周围黑色素细胞中关键抗铁死亡分子GPX4和SLC3A2表达显著降低，而脂质过氧化产物4-HNE水平升高，提示铁死亡参与疾病进程。通过建立氧化应激模型，研究人员发现白癜风来源的黑色素细胞系PIG3V比正常细胞对H₂O₂诱导的铁死亡更敏感。进一步机制研究表明，NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT7在白癜风黑色素细胞中表达和活性受损，而激活SIRT7可通过SMAD3-ATF3-GPX4信号轴抵抗铁死亡。

研究采用多种关键技术：1）白癜风患者皮损与健康人皮肤组织的免疫荧光对比；2）氧化应激条件下黑色素细胞铁死亡标志物检测；3）单细胞RNA测序分析SIRT7表达差异；4）染色质免疫共沉淀（ChIP）验证转录因子结合位点；5）建立黑色素细胞特异性Sirt7基因敲除小鼠模型。

【Ferroptosis occurs in melanocytes of vitiligo under oxidative stress】
临床样本显示白癜风皮损周围黑色素细胞GPX4和SLC3A2表达显著降低，4-HNE水平升高。体外实验证实H₂O₂处理导致PIG3V细胞脂质ROS和Fe²⁺积累，铁死亡抑制剂Fer-1可显著挽救细胞死亡。

【Impaired SIRT7 expression and activity in vitiligo melanocytes】
氧化应激下正常黑色素细胞SIRT7表达上调，而白癜风细胞无此变化。SIRT7活性标志物乙酰化p53和H3K18在白癜风细胞中修饰异常，scRNA-seq数据验证SIRT7在患者组织中低表达。

【SIRT7 prevented melanocytes from ferroptosis】
RNA测序显示SIRT7敲除后铁死亡通路基因显著改变。功能实验证明SIRT7缺失加剧H₂O₂诱导的脂质过氧化和GPX4下调，而过表达SIRT7则产生保护作用。

【SIRT7 suppressed ferroptosis through ATF3-GPX4 axis】
ATF3被证实结合GPX4启动子抑制其转录。SIRT7通过降低ATF3表达解除其对GPX4的抑制，ChIP实验验证ATF3在GPX4启动子的富集受SIRT7调控。

【SIRT7 de-acetylated SMAD3 to repress ATF3】
SIRT7与SMAD3直接互作并去乙酰化，降低其蛋白水平和磷酸化。SMAD3敲除逆转了SIRT7缺失导致的ATF3上调，ChIP证实SMAD3在ATF3启动子的结合受SIRT7调控。

【Melanocytic-specific SIRT7 knockout promoted vitiligo】
黑色素细胞特异性Sirt7敲除小鼠白癜风模型显示，基因缺失加剧皮肤脱色，伴随GPX4下降和ATF3升高，证实SIRT7在体内保护作用。

该研究首次阐明SIRT7-SMAD3-ATF3-GPX4通路在白癜风黑色素细胞铁死亡中的核心作用，不仅完善了疾病发病机制理论，更为开发靶向SIRT7激活剂联合铁死亡抑制剂的治疗方案提供了实验依据。研究发表于《Journal of Advanced Research》，为白癜风精准治疗开辟了新思路。