综述：黄酮类化合物介导的铁死亡调控在胃肠道癌症中的治疗潜力

这篇综述系统阐述了黄酮类化合物通过调控铁死亡（ferroptosis）关键通路（如GPX4、system Xc?、铁代谢等）在胃肠道癌症中的治疗潜力，为克服肿瘤细胞凋亡抵抗提供了新策略。

　　

铁死亡：癌症治疗的新靶点

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化和线粒体形态改变为特征。与凋亡不同，铁死亡不涉及caspase激活或DNA断裂，而是通过铁离子积累和活性氧（ROS）爆发导致细胞膜损伤。癌症细胞因对铁的高需求而更易发生铁死亡，这为靶向治疗提供了独特机会。

分子机制与代谢调控

铁死亡的核心调控网络包含三大通路：

1. 铁代谢：转铁蛋白受体（TfR1）介导的铁摄取和铁蛋白（ferritin）降解通过Fenton反应产生活性氧；

2. 脂质代谢：ACSL4将多不饱和脂肪酸（PUFAs）整合为膜磷脂，经脂氧合酶（LOXs）或细胞色素P450氧化还原酶（POR）催化过氧化；

3. 抗氧化系统：System Xc^?/GSH/GPX4轴是主要防御机制，其中GPX4将脂质过氧化物还原为无害醇类。

黄酮类化合物的双重角色

黄酮类化合物通过结构特异性（如羟基化、糖基化）发挥促氧化或抗氧化作用：

• 促癌机制：在肿瘤微环境中，槲皮素（quercetin）和杨梅素（myricetin）通过抑制NRF2/GPX4通路，诱导铁超载和线粒体损伤；

• 抑癌机制：木犀草素（luteolin）联合erastin可协同下调GPX4，而黄芩素（baicalein）通过JAK2/STAT3通路抑制GPX4表达。

临床转化挑战与突破

尽管前景广阔，黄酮类化合物面临生物利用度低和肿瘤异质性等挑战。纳米载体技术（如Gen-PEG-SiHNM）可提升染料木素（genistein）的靶向性，而类黄酮苷元Pt3R5G通过下调SLC7A11在结直肠癌模型中显著抑制转移。

未来方向

结合多组学分析和人工智能，开发靶向铁死亡关键节点（如FSP1-CoQ10通路）的个性化疗法，将是下一代抗癌策略的核心。