NMDA拮抗剂与多巴胺激动剂在难治性单相抑郁症增效治疗中的疗效比较：一项随机对照试验

【编辑推荐】针对难治性抑郁症（TRD）增效治疗选择有限的问题，研究者通过双盲随机对照试验比较了金刚烷胺（NMDA拮抗剂）、普拉克索（多巴胺激动剂）与喹硫平（非典型抗精神病药）联合舍曲林的疗效。结果显示普拉克索在HAMD21和CGI评分改善上显著优于其他两组（p<0.001），且三组均伴随BDNF/NGF水平提升，为TRD治疗提供了新选择。

　　

抑郁症被称为21世纪的"心灵感冒"，但约70%患者对常规抗抑郁药无应答，形成难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）。这类患者不仅承受持续情绪低谷，还面临更高的自杀风险和社会功能损害。传统增效策略主要依赖非典型抗精神病药（如喹硫平），但其代谢副作用常令患者却步。近年来，靶向谷氨酸能系统的NMDA受体拮抗剂（如氯胺酮）和调节多巴通路的药物崭露头角，但它们在TRD增效治疗中的直接对比证据仍属空白。

针对这一临床困境，印度全印医学科学研究所（All India Institute of Medical Sciences, AIIMS）Bhubaneswar分院的精神科团队开展了一项开创性研究。他们设计了三臂双盲随机对照试验，比较金刚烷胺（amantadine，NMDA拮抗剂）、普拉克索（pramipexole，多巴胺D₃受体激动剂）与标准治疗药物喹硫平（quetiapine）联合舍曲林治疗TRD的疗效差异。这项研究不仅关注临床症状改善，还首次同步监测了神经可塑性标志物BDNF和NGF的动态变化，论文发表在《Journal of Affective Disorders》上。

研究采用严格方法学设计：150名符合DSM-5诊断标准的TRD患者被均等分至金刚烷胺200 mg/天、普拉克索0.375 mg/天或喹硫平100 mg/天组，均联合固定剂量舍曲林（100-200 mg/天）。通过汉密尔顿抑郁量表21项版（HAMD₂₁）和临床总体印象量表（CGI）在基线、第4周和第8周评估疗效，同时采用ELISA法检测血清BDNF/NGF水平。采用混合模型方差分析（mixed-model ANOVA）处理纵向数据。

基线特征
三组患者在年龄、性别、病程等人口学特征及基线HAMD₂₁评分（均值24.5±3.2）上无统计学差异，保证了组间可比性。

临床疗效

• 症状改善：所有组别均显示HAMD₂₁和CGI-S评分显著降低（p<0.001），但普拉克索组在第4周即显现优势，至第8周时较金刚烷胺组多降低3.2分（95%CI 2.1-4.3），较喹硫平组多降低4.1分（95%CI 2.9-5.3）。
• 应答率：普拉克索组第8周应答率（HAMD减分≥50%）达68%，显著高于金刚烷胺（42%）和喹硫平（38%）组（p<0.01）。

神经生物学指标
三组BDNF和NGF水平均随时间显著上升（p<0.001），但组间差异未达统计学意义（p>0.05），提示不同机制可能殊途同归地促进神经可塑性。

安全性
不良反应发生率三组相当（p=0.184），最常见为金刚烷胺组的口干（24%）、普拉克索组的恶心（18%）和喹硫平组的嗜睡（22%），无严重不良事件报告。

这项研究为TRD治疗策略提供了重要启示：普拉克索作为多巴胺通路调节剂，其临床优势可能源于对中脑边缘通路奖赏系统的特异性调控；而金刚烷胺虽未超越普拉克索，但其与喹硫平相当的疗效为不耐受多巴胺激动剂患者提供了替代选择。神经滋养因子数据的同步提升印证了"神经可塑性假说"，即不同机制药物可能通过最终共同通路改善突触重塑。研究局限性在于样本均来自单中心且随访期较短，未来需开展多中心长期研究验证结论。这些发现为更新TRD治疗指南提供了Ⅰ级证据，特别是为亚洲人群的个体化用药方案奠定了循证基础。