激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌激素治疗耐药性的基因组图谱与ctDNA监测研究

本研究针对激素受体阳性(HR+)/HER2阴性乳腺癌患者激素治疗耐药机制展开深入探索。研究人员通过全外显子测序(WES)和靶向ctDNA测序技术，揭示了耐药肿瘤的多克隆特性、复发时获得性突变特征及ctDNA在监测中的潜在价值。研究发现68.4%患者干细胞克隆携带PIK3CA/TP53突变，71.4%耐药患者ctDNA中存在可干预突变（如PIK3CA H1047X、ESR1 p.E380Q），为临床精准治疗提供新依据。

　　

激素受体阳性(HR+)乳腺癌占所有乳腺癌的50-60%，其中20-40%患者会出现激素治疗耐药，最终导致治疗失败和死亡。这一临床难题的核心在于耐药机制的复杂性——既往研究发现雌激素受体(ESR1)通路激活、HER2信号异常、PI3K/AKT/mTOR通路变异等可能参与其中，但缺乏系统性研究。更棘手的是，传统组织活检难以动态监测耐药克隆演变，而循环肿瘤DNA(ctDNA)技术为破解这一困境带来了曙光。

印度塔塔纪念医院(Tata Memorial Hospital)与ACTREC研究中心的研究团队在《Breast Cancer Research and Treatment》发表重要成果。他们创新性地采用多组学策略：对19例耐药患者的治疗初诊和复发灶配对样本进行全外显子测序(WES)，同时对35例耐药和19例敏感患者的血浆ctDNA进行336基因靶向测序（覆盖1,037,600bp）。研究还建立严格生物信息学流程，通过PyClone分析克隆结构，CALDER构建进化树，ESCAT标准评估临床可干预性。

基因组突变特征
WES数据显示复发灶突变负荷显著高于初诊样本(0.883 vs 0.655 muts/Mb，p=0.03)，78.9%患者携带21个可干预突变。克隆进化分析揭示94.7%患者呈分支进化模式，其中68.4%患者的干细胞克隆存在PIK3CA和/或TP53共突变。特别值得注意的是，携带TP53突变的干细胞克隆仅需共现PIK3CA突变即可驱动耐药（如患者P038R），而PIK3CA突变克隆常需伴随其他基因变异（如FOXA1、KRAS）。

ctDNA监测价值
靶向测序在71.4%耐药患者中检出27个可干预突变，包括PIK3CA H1047X、AKT1 p.E17K等。引人关注的是，52.6%临床缓解的敏感患者ctDNA中检出驱动突变，其中20%后续复发死亡，提示ctDNA可预测复发风险。技术验证显示，ctDNA能捕捉到组织WES中低至0.7%等位基因频率的干细胞克隆突变。

临床转化意义
该研究首次系统描绘了HR+/HER2-乳腺癌耐药的克隆进化全景：①耐药肿瘤具有"PIK3CA/TP53双驱动"的干细胞克隆特征；②复发时获得ESR1等新突变；③中等深度ctDNA测序可有效监测主干克隆变异。这些发现为临床带来三重启示：液体活检可替代部分组织活检指导治疗；PI3K抑制剂联合CDK4/6抑制剂可能靶向干细胞克隆；ctDNA动态监测能早期预警复发。研究局限性在于样本量较小，但为后续开展基于ctDNA的精准治疗临床试验奠定了重要基础。

（注：文中所有基因符号保留原文格式，如PIK3CA、TP53等；蛋白变异采用原文标注方式如p.H1047R；技术术语首次出现时标注英文全称）