hMTR4通过调控rRNA加工及RPL5-MDM2轴促进p53蛋白降解与肿瘤生长的机制研究

研究人员揭示了hMTR4（RNA解旋酶）通过加速rRNA加工调控RPL5-MDM2-p53轴的新机制。该研究发现hMTR4不改变p53 mRNA水平，但通过促进p53泛素化降解抑制其蛋白表达，从而加速细胞周期进程。关键机制在于hMTR4依赖其解旋酶活性促进成熟rRNA与核糖体蛋白L5（RPL5）结合，使RPL5滞留核仁而减少其与MDM2的互作，最终增强MDM2介导的p53降解。临床分析显示hMTR4与RPL5在肝癌等多种恶性肿瘤中协同高表达，且高hMTR4预示p53野生型肝癌的高复发风险。动物实验证实靶向小鼠同源基因Skiv2l2的ASO可抑制肿瘤生长，为肿瘤治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究阐明了hMTR4（人类SKI2样RNA解旋酶2）在肿瘤发生中的分子开关作用。作为核RNA外切体的关键辅助因子，hMTR4展现出令人惊讶的双重调控能力：其解旋酶活性像"分子马达"般驱动rRNA加工流水线，促使成熟rRNA"捕获"核糖体蛋白L5（RPL5），形成精巧的"核仁陷阱"。这种空间隔离策略巧妙削弱了RPL5在核质中对MDM2（p53的E3泛素连接酶）的抑制作用，使p53蛋白遭遇"降解风暴"。

研究团队通过基因操作和药物干预（如MDM2抑制剂nutlin-3A）绘制出hMTR4-rRNA-RPL5-MDM2-p53这条全新信号通路。特别值得注意的是，在p53野生型肝癌患者中，hMTR4和RPL5这对"致癌搭档"的高表达与肿瘤复发显著相关。动物模型更带来治疗曙光：针对小鼠Skiv2l2基因的ASO（反义寡核苷酸）像精准制导的"基因导弹"，成功遏制移植瘤生长。这些发现不仅解开p53调控网络的新环节，更为靶向RNA代谢的抗癌策略提供理论基石。