CENPT通过增强谷胱甘肽合成抑制肾细胞癌铁死亡的作用机制及临床意义

本研究针对肾细胞癌(RCC)治疗耐药和预后差的临床难题，揭示了中心粒蛋白T(CENPT)通过竞争性结合γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)促进谷胱甘肽(GSH)合成、抑制铁死亡(ferroptosis)的新机制。青岛大学附属医院团队发现CENPT与GCLC 213-424aa结构域直接结合，形成CENPT-GCLC-GSH正反馈循环，通过激活转录因子ATF2促进肿瘤增殖转移。该研究为RCC靶向治疗提供了新策略，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

肾细胞癌(RCC)作为泌尿系统高发恶性肿瘤，其发病率近二十年持续攀升，其中75%为透明细胞亚型(ccRCC)。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，晚期患者5年生存率仍不理想，亟需探索新的治疗靶点。染色体不稳定性(CIN)是癌症标志性特征，而中心粒/动粒基因异常表达在肿瘤进展中的作用尚未完全阐明。青岛大学附属医院的研究团队发现中心粒蛋白T(CENPT)在RCC中异常高表达，通过创新性揭示其非经典功能——调控谷胱甘肽代谢通路，为RCC治疗提供了全新视角。

研究人员采用TCGA数据库分析、临床样本验证结合体外体内实验体系，主要运用了以下关键技术：①免疫共沉淀(Co-IP)联合质谱技术筛选CENPT互作蛋白；②GST pull-down验证蛋白直接相互作用；③染色质免疫沉淀(ChIP)和双荧光素酶报告基因分析转录调控机制；④透射电镜观察铁死亡特征性线粒体形态；⑤裸鼠移植瘤模型评估治疗效果。

CENPT表达与RCC预后显著相关

通过TCGA数据库分析发现，在31个中心粒/动粒基因中，CENPT的风险比(HR)位列前五，其mRNA在RCC组织显著高表达。临床样本验证显示，CENPT在癌组织的mRNA和蛋白水平分别较癌旁组织升高3.2倍和2.8倍(p<0.001)。生存分析证实，CENPT高表达患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFI)和疾病特异性生存期(DSS)均显著缩短。

CENPT通过抑制铁死亡促进RCC进展

功能实验表明，过表达CENPT使786-O和Caki-1细胞的增殖率提高2.1-2.8倍，迁移距离增加1.9倍(p<0.01)，同时活性氧(ROS)和脂质过氧化水平降低40%。电镜观察到CENPT敲除后线粒体嵴减少、膜密度增加等铁死亡特征性改变。铁死亡抑制剂Fer-1(10mg/kg)可逆转shCENPT导致的肿瘤体积缩小(减少65%→仅减少18%)，证实CENPT通过抑制铁死亡促进RCC发展。

CENPT-GCLC-GSH正反馈循环的分子机制

质谱分析发现CENPT与GSH合成限速酶GCLC直接互作。GST pull-down证实CENPT竞争性结合GCLC的213-424aa结构域，使GCL酶活性提升2.3倍而不影响GCLC稳定性。值得注意的是，GSH通过激活ATF2转录因子，结合CENPT启动子区E3位点(-1200至-1184bp)，使CENPT mRNA表达上调3.2倍，形成正向调控环路。

该研究首次阐明CENPT在RCC中的非经典功能，突破性地揭示其通过"蛋白互作-代谢重编程-转录调控"三位一体的作用机制。临床意义上，CENPT-GCLC相互作用界面(特别是213-424aa结构域)可作为小分子抑制剂设计的靶点，而ATF2介导的转录调控为克服GSH反馈抑制提供了新思路。研究发表于《Cell Death and Disease》(影响因子6.4)，为RCC的代谢靶向治疗奠定了理论基础。