锰氧化物纳米颗粒通过调控铁死亡信号通路展现卓越疫苗佐剂及抗肿瘤免疫治疗潜力

研究人员针对传统铝佐剂在Th1细胞免疫应答中的局限性，创新性地构建了锰氧化物纳米颗粒（Mn NPs）疫苗递送系统。该研究揭示H-Mn NPs通过抑制免疫细胞铁死亡（ferroptosis）、激活STING/NLRP3通路，显著增强抗原提呈细胞（APC）成熟、CD4+/CD8+ T细胞反应和体液免疫，同时选择性促进肿瘤细胞铁死亡，为新型疫苗开发和肿瘤免疫治疗提供了双重策略。

　　

在疫苗研发领域，铝佐剂虽已使用近百年，但其诱导Th1型细胞免疫应答的短板始终制约着抗病毒和抗肿瘤疫苗的效果。与此同时，铁死亡（ferroptosis）——一种新发现的程序性细胞死亡方式，正成为免疫调控研究的新热点。如何通过精准调控细胞死亡信号来增强免疫应答，成为摆在科学家面前的重要命题。

西南交通大学的研究团队独辟蹊径，将目光投向人体必需微量元素锰。既往研究发现锰离子（Mn²⁺）能激活cGAS-STING通路，但其免疫增强机制尚不明确。更令人振奋的是，纳米颗粒因其独特的淋巴靶向性，可大幅提升疫苗效果。研究人员通过生物矿化技术，成功构建了粒径约70 nm的锰氧化物纳米颗粒（Mn NPs），并系统探究了其免疫调节机制。这项突破性成果发表在《Journal of Controlled Release》上。

研究采用生物矿化法合成Mn NPs，通过透射电镜和动态光散射表征纳米颗粒特性；建立三种不同锰/卵清蛋白（OVA）质量比的制剂（L/M/H-Mn NPs）；利用流式细胞术检测抗原提呈细胞（APC）成熟标志物；通过ELISA和ELISpot分析细胞因子分泌及抗体产生；采用小鼠肿瘤模型评估抗肿瘤效果；通过Western blot解析STING/NLRP3/GPX4信号通路。

材料与方法

研究团队优化出BSA:Mn²⁺=16:1的最佳配比，制备的Mn NPs具有均匀的球形结构和负电性（-18.6 mV）。透射电镜显示纳米颗粒成功负载OVA抗原，体外实验证实其可被树突状细胞高效摄取。

结果与讨论

1. 剂量依赖性免疫增强：高剂量H-Mn NPs（Mn²⁺:OVA=2:1）显著促进APC成熟和抗原提呈，诱导的IFN-γ⁺ T细胞反应是铝佐剂的3.2倍，IgG抗体滴度达Mn²⁺组的8倍。

2. 铁死亡的双向调控：H-Mn NPs通过上调GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）抑制免疫细胞铁死亡，同时通过消耗谷胱甘肽诱发肿瘤细胞铁死亡，这种"双刃剑"效应首次被揭示。

3. 信号通路解析：Mn NPs同时激活STING（干扰素刺激基因激活蛋白）和NLRP3炎症小体通路，其免疫增强效果可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1逆转。

结论与意义

该研究开创性地证明锰氧化物纳米颗粒通过"铁死亡-免疫"轴发挥佐剂功能：在免疫细胞中抑制铁死亡以增强应答，在肿瘤细胞中促进铁死亡以抑制进展。这种智能调控特性使其成为极具潜力的"双效"免疫调节剂，不仅为新型疫苗设计提供了超越铝佐剂的解决方案，更开辟了铁死亡调控剂在肿瘤免疫治疗中的新应用场景。研究团队提出的"纳米颗粒形态决定锰免疫活性"理论，为金属元素在免疫调控中的应用提供了全新视角。