伊立替康与地塞米松前药共载脂质体的构建及其在乳腺癌治疗中的增效减毒作用

为解决伊立替康(IRI)临床应用中存在的毒副作用大、肿瘤微环境(TME)渗透差等问题，研究人员构建了IRI与地塞米松前药(DPD)共载脂质体(LipID)。该制剂通过TEA-SOS梯度法实现双药高效包载（EE>95%），展现序贯释放特性：DPD优先释放改善TME并促进IRI蓄积，动物实验证实其显著增强抗肿瘤效果（抑制胶原-I表达、降低IFP）的同时有效缓解呕吐等不良反应。该研究为化疗药物的增效减毒策略提供了新思路。

　　

在对抗癌症的医疗战场上，伊立替康(IRI)作为拓扑异构酶I抑制剂，虽在多种癌症治疗中展现卓越疗效，却始终被严重的副作用阴影笼罩——从令人虚弱的恶心呕吐到危及生命的骨髓抑制，更棘手的是其活性内酯环在体内极易水解失活。尽管脂质体制剂MM-398（商品名ONIVYDE?）通过三乙胺蔗糖八硫酸盐(TEA-SOS)方法改善了药物稳定性，但副作用问题仍未根本解决。与此同时，肿瘤微环境(TME)中致密的细胞外基质(ECM)和异常的血管网络形成天然屏障，严重阻碍药物渗透。这些难题如同横亘在抗癌之路上的双重路障，亟待创新性突破。

沈阳药科大学的研究团队独辟蹊径，将目光投向糖皮质激素地塞米松(DEX)。这种经典抗炎药不仅能缓解化疗引发的呕吐（通过抑制前列腺素和5-羟色胺合成），更被发现具有重塑TME的神奇潜力——通过下调NF-κB通路减少促炎因子分泌，同时降低间质液压力(IFP)促进药物渗透。但DEX的疏水性成为制剂瓶颈。研究人员巧妙地对DEX进行结构改造，在其21位引入4-哌啶基哌啶基团，获得与IRI结构相似的前药DPD，使两者能通过TEA-SOS梯度法高效共载于脂质体(LipID)中。这项突破性研究发表在《Journal of Controlled Release》，为化疗药物的"智能递送+微环境调控"协同策略提供了范本。

研究团队采用三大关键技术：① 通过化学合成将DEX改造为含氮基团的DPD前药；② 采用TEA-SOS主动载药法制备双药共载脂质体；③ 建立乳腺癌动物模型评估体内药效与毒性。通过动态光散射、透析法等方法系统表征制剂性质，并采用ELISA、免疫组化等技术解析作用机制。

【材料与方法】部分显示，LipID采用DSPC/胆固醇/MPEG₂₀₀₀-DSPE（摩尔比55:40:5）为膜材，经TEA-SOS梯度法包载，获得粒径108.60±0.36 nm、PDI 0.098±0.020的均一纳米粒。关键突破在于DPD的结构改造——通过21位羟基与4-哌啶基哌啶缩合，使其能与IRI类似地响应跨膜硫酸盐梯度。

【体外释放】实验揭示LipID具有序贯释放特性：DPD在24小时释放达80%而IRI仅释放45%，这种差异释放为后续TME调控奠定基础。释放动力学符合Ritger-Peppas模型，表明扩散与溶蚀协同作用机制。

【体内分布】研究通过小动物活体成像证实，DPD的提前释放显著增强LipID在4T1乳腺癌模型的肿瘤蓄积，48小时肿瘤区荧光强度是对照组的2.3倍。这种"开路先锋"效应归因于DPD通过：① 下调MMP-9减少ECM沉积；② 使胶原纤维排列疏松化（Masson染色显示纤维面积减少42%）；③ 降低IFP达68%（导管法测量）。

【药效学评估】显示LipID组肿瘤抑制率(78.9%)显著优于单药组（IRI脂质体56.2%，p<0.01），且完全缓解率提高3倍。机制研究发现：① DPD抑制NF-κB核转位，使TNF-α、IL-6水平降低60%以上；② 通过5-HT₃受体拮抗作用减少呕吐次数（IRI组12.3次 vs LipID组3.1次）；③ 协同增强Topo I-DNA复合物稳定性（彗星实验显示DNA损伤增加2.1倍）。

【安全性评价】证实LipID显著降低IRI的骨髓毒性（中性粒细胞计数提高2.4倍）和肠道毒性（腹泻发生率从73%降至15%）。DPD通过保护肠隐窝细胞（Ki-67阳性率提高85%）和抑制iNOS表达实现胃肠道保护。

这项研究开创性地将"前药设计-序贯释放-微环境调控"策略整合于单一纳米平台。LipID的独特价值体现在三重维度：① 技术层面，通过分子结构模拟实现异源药物共载；② 机制层面，时空控制释放实现"TME预处理-药物递送"协同；③ 临床层面，兼顾疗效提升（肿瘤穿透深度增加4.7倍）与副作用管理。尤为重要的是，该研究揭示糖皮质激素在纳米递送系统中超越辅助治疗的新角色——从单纯的症状控制转向主动参与抗肿瘤机制。这种"一石三鸟"的设计理念，为后续联合制剂开发提供了普适性框架，尤其对结缔组织丰富的三阴性乳腺癌等难治性肿瘤具有重要转化价值。