靶向抑制VEGFR-3通路：新型药物SAR131675通过调控淋巴管生成缓解狼疮性肾炎

本研究针对狼疮性肾炎（LN）中肾间质淋巴管增生（Lymphangiogenesis）加剧炎症的问题，探索了选择性VEGFR-3抑制剂SAR131675的治疗潜力。团队通过人体活检及小鼠模型发现：① LN病理分级（ISN/RPS）和NIH活动指数与D2-40+淋巴管密度呈正相关；② 口服SAR131675显著降低小鼠模型肾小球/肾小管间质炎症、淋巴管标志物（LYVE-1+/VEGFR-3+）及淋巴因子（VEGF-C/D）表达；③ 机制上通过抑制TLR7/MyD88/IFN-α信号通路，减少三级淋巴器官（TLOs）形成和炎性细胞浸润。该研究为LN提供了靶向淋巴系统的新治疗策略。

　　

论文解读

研究背景与意义

系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多器官的自身免疫性疾病，约50%患者发展为狼疮性肾炎（LN），其终末期肾病（ESRD）发生率达13%，死亡率较普通人群高6倍。LN的核心病理特征包括肾小球免疫复合物沉积（如IgG/IgM/C3）及肾间质淋巴管增生（Lymphangiogenesis）。近年来研究发现，淋巴管不仅参与组织液平衡，还通过形成三级淋巴器官（Tertiary Lymphoid Organs, TLOs）加剧局部炎症反应。然而，靶向淋巴管生成是否可改善LN尚未明确。

研究机构与方法

韩国全北国立大学医院（Jeonbuk National University Hospital）的Kyung Pyo Kang团队在《Cell Death Discovery》发表研究，结合人体肾活检（n=22）和R848（TLR7激动剂）诱导的小鼠LN模型，探讨了VEGFR-3抑制剂SAR131675的疗效。关键技术包括：

1. 人体活检分析：按ISN/RPS病理分级评估D2-40⁺淋巴管密度与临床指标关联。

2. 小鼠模型构建：BALB/c小鼠背部涂抹R848（100μg/次，隔日，共8周）诱导LN。

3. 药物干预：实验组每日口服SAR131675（100 mg/kg）。

4. 多维度评估：肾功能（血清肌酐、蛋白尿）、组织病理（H&E、免疫荧光）、淋巴管标志物（LYVE-1/VEGFR-3）、炎症因子（qRT-PCR/Western blot）及TLOs形成（免疫荧光共定位）。

研究结果

1. 人体LN中淋巴管增生与疾病严重度正相关

通过D2-40染色发现，III–IV级LN患者的肾间质D2-40⁺淋巴管数量显著高于I–II级（P=0.014），且与NIH活动指数（r=0.517）及血清抗双链DNA抗体（抗dsDNA）水平（r=0.581）呈正相关（图1）。

2. SAR131675改善LN肾功能和组织损伤

小鼠模型中，SAR131675治疗显著降低血清肌酐（P<0.0001）、尿蛋白/肌酐比（P<0.0001）及抗dsDNA水平（P<0.0001），并缓解脾肿大（图2A-B）。组织学显示其减少肾小球坏死/新月体形成及肾间质炎细胞浸润（图2C），同时抑制免疫复合物（IgM/IgG/C3）在肾小球沉积（图2D）。

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3. 抑制淋巴管生成及淋巴因子表达

SAR131675降低小鼠肾组织LYVE-1⁺/VEGFR-3⁺淋巴管密度（图3A），并下调淋巴管标志基因（Lyve-1、Pdpn、Prox-1、Vegfr3）及蛋白（VEGFR-3）表达（图3B-C）。同时，近端肾小管表达的VEGF-C（关键淋巴管生长因子）被显著抑制（图4A-C）。

4. 减少TLOs形成及炎症信号

R848诱导的肾间质TLOs（含CD3⁺ T细胞、B220⁺ B细胞、CD21⁺滤泡树突细胞）被SAR131675显著抑制（图5A）。该作用伴随炎症因子（Ccl19、Cxcl13、Mcp-1）及黏附分子（Icam-1、Vcam-1）表达下调（图5B），且TLR7/MyD88/IFN-α信号通路被阻断（图6）。