经皮胰岛素无创递送技术突破：活塞式超声换能器扫频模式活体评估

本文针对胰岛素依赖型糖尿病患者长期皮下注射引发的依从性低、感染风险高等问题，创新性地采用活塞式超声换能器（100-650 kHz）结合扫频驱动模式（Sweep driving mode）开展经皮胰岛素递送研究。通过16只暂时性高血糖小鼠模型证实，5分钟超声暴露即可实现显著血糖下降（最高降幅64.7±6.1%），首次揭示100-400 kHz低频段通过促进间质振荡微气泡（Oscillatory microbubbles）扩大体积增强递送效率的机制，为开发可穿戴无创胰岛素贴片奠定技术基础。

　　

对于全球数亿胰岛素依赖型糖尿病患者而言，每日多次皮下注射不仅是身体上的负担——针头恐惧症、注射部位感染风险、长期注射导致的脂肪增生等问题持续困扰患者，更是心理层面的挑战。传统给药方式依从性不足50%，严重影响血糖控制效果。超声波经皮给药（Sonophoresis）技术通过物理手段暂时性增加皮肤通透性，为无创胰岛素递送提供了新思路。然而现有研究多聚焦于单一频率（如20/40 kHz）或短频带（<100 kHz），且依赖笨重的商用超声设备（如VCX 400 sonicators），难以满足可穿戴设备的需求。

为突破技术瓶颈，约旦哈希姆大学（The Hashemite University）Al-Bataineh Osama团队创新设计三组活塞式锆钛酸铅（PZT4）换能器，首次系统研究100-650 kHz宽频带扫频驱动模式对活体胰岛素递送的影响。研究人员通过麻醉诱导暂时性高血糖小鼠模型，将16只小鼠分为对照组（CG）及三个扫频暴露组（EG1：100-200 kHz，EG2：200-400 kHz，EG3：400-650 kHz），采用5分钟连续超声暴露配合胰岛素贴附，监测60分钟内血糖动态变化。该研究成果发表在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》，为可穿戴无创胰岛素递送设备开发提供了关键参数优化依据。

关键技术方法

1. 换能器设计：直径30mm活塞式PZT4换能器，通过厚度调控（9.0/5.0/3.0mm）实现225.8/406.4/677.0 kHz特征频率

2. 动物模型：氯胺酮-赛拉嗪麻醉诱导暂时性高血糖小鼠模型

3. 扫频驱动：函数发生器（Tektronix AFG1062）配合射频放大器驱动，扫频范围覆盖100-650 kHz

4. 血糖监测：尾静脉采血结合血糖仪动态监测暴露后60分钟血糖变化

研究结果

超声换能器及驱动系统

创新性设计硅胶粘合剂固定胰岛素储库的活塞式换能器模块，扫频模式通过函数发生器实现全频带连续激发，确保覆盖不同组织深度共振频率。

血糖动态响应

暴露组均呈现显著血糖下降（vs 对照组p<0.05）：

• EG1（100-200 kHz）: 1小时血糖降幅62.5±5.8%

• EG2（200-400 kHz）: 降幅64.7±6.1%

• EG3（400-650 kHz）: 降幅48.4±4.6%

  低频组（EG1-EG2）降糖效率显著高于高频组（EG3）

作用机制讨论

100-400 kHz低频优势源于：

1. 微气泡动力学：低频促进更大体积间质振荡微气泡（直径>10μm）形成，扩大皮肤孔道

2. 空化类型：稳定空化（Stable cavitation）主导微流剪切效应，增强细胞膜通透性

3. 能量传递：低频超声波在组织内衰减更低，能量穿透深度提升

结论与意义

本研究首次证实活塞式超声换能器在100-650 kHz宽频带扫频模式下可实现高效经皮胰岛素递送，其中200-400 kHz频段实现最佳降糖效果（64.7±6.1%）。突破性发现低频超声（100-400 kHz）通过促进间质振荡微气泡体积扩大，显著提升胰岛素透皮效率的机制，为技术优化指明方向。相较于传统多元件换能器（如钹式/盘式），活塞式设计兼具便携性（直径30mm）、成本效益及频率可调优势。

该研究仍存临床转化挑战：需进一步优化换能器生物相容性、解决长期使用热效应问题、验证人体皮肤渗透差异。但为开发可穿戴无创胰岛素贴片提供了关键参数依据，有望终结糖尿病患者"针尖上的生活"。