综述：原发性胆汁性胆管炎的治疗：迈向个性化医学的时代

这篇综述深入探讨了原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗革新，强调从传统“等待失败”策略转向早期风险分层和强化干预。作者系统阐述了熊去氧胆酸（UDCA）应答不足患者的二线疗法（如PPAR激动剂Elafibranor/Seladelpar），提出ALP正常化、肝硬度（LSM）监测和瘙痒管理作为核心目标，并结合免疫靶向治疗展望个性化医学的未来。全文以循证依据为基石，为临床实践提供精准路线图。

　　

引言

原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）是一种以抗线粒体抗体（AMA）阳性和小叶内胆管损伤为特征的自身免疫性肝病。全球发病率约为0.84–2.75/10万，女性占比高达80–90%，中位发病年龄54–64岁。患者常表现为疲劳（70%）和瘙痒（70%），若不及时干预，可进展为肝硬化甚至肝衰竭。本文聚焦PBC治疗的最新进展，强调从“一刀切”转向基于生物标志物和风险分层的个性化策略。

发病机制

PBC的发病是遗传易感性与环境暴露（如异生物质或微生物分子模拟）共同作用的结果。单卵双胞胎一致率高达63%，凸显遗传权重。关键机制包括：线粒体丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基（PDC-E2）耐受性丧失，引发B细胞产生AMA；CD4⁺T细胞（Th1/Th17）、CD8⁺T细胞及固有免疫细胞（如MAIT）介导胆管上皮细胞（BEC）损伤；阴离子交换蛋白2（AE2）下调导致胆汁碳酸氢盐屏障破坏，促进胆汁酸毒性。此外，表观遗传调控（如X染色体失衡）可能是女性高发的原因之一。

治疗策略

一线治疗及疗效评估

熊去氧胆酸（UDCA）仍是PBC的一线药物（13–15 mg·kg^?1·d^?1），通过减少毒性胆汁酸、促进胆汁分泌和抗炎作用改善生化指标及长期预后。然而，40%患者存在UDCA不完全应答或耐受不良，与死亡风险升高相关。疗效评估依赖多套标准（如Paris-I、UK-PBC评分），但传统“等待失败”策略（12个月评估）易延误高风险患者干预时机。西安标准（治疗1月后ALP≤2.5×ULN、AST≤2×ULN、TB≤1×ULN）能早期识别快速进展者，提升5年无事件生存率至97%。

二线治疗

对UDCA应答不足者，二线方案包括：

• 奥贝胆酸（OCA）：法尼醇X受体（FXR）激动剂，可降低肝纤维化风险，但可能加重瘙痒和肝失代偿，禁用于肝硬化伴门脉高压者。

• 贝特类药物：贝扎贝特（PPAR-α/δ/γ三重激动剂）和菲诺贝特（PPAR-α激动剂）显著提升ALP正常化率（54–62%），并缓解瘙痒，但需监测肌酐升高和药物相互作用。

• 布地奈德：糖皮质激素受体激动剂，对早期PBC患者有效，但晚期可能增加门静脉血栓风险。

• 肝移植：适用于终末期患者（MELD>15或Mayo评分>7.8），术后需持续UDCA预防复发。

新型疗法

• PPAR靶向药物：Elafibranor（PPAR-α/δ双激动剂）在ELATIVE试验中使51%患者达标POISE标准；Seladelpar（PPAR-δ激动剂）在RESPONSE试验中实现61.7%生化应答率，且显著改善瘙痒。

• 免疫治疗：JAK抑制剂（如Baricitinib）在动物模型中抑制Th1细胞浸润；抗CD20单抗（利妥昔单抗）减少B细胞活化，但临床效果有限；工程化Treg细胞靶向PDC-E2表位，展现精准免疫调控潜力。

• 回肠胆汁酸转运体（IBAT）抑制剂：Linerixibat降低瘙痒评分，但可能引发腹泻。

超越一线治疗的强化策略

基于严格目标的强化

• 组织学监测：对AMA阴性或UDCA应答不佳伴ALT升高者，肝活检可排除PBC-AIH重叠综合征（占PBC 1–3%）。IgG≥1.3×ULN和ALP>2.4×ULN的纤维化回归评分（FRS）能预测免疫抑制剂联合疗效。

• 生化目标升级：ALP正常化是高风险患者的核心目标。研究显示，ALP>1.1×ULN者预后较差，而Seladelpar试验中25%患者实现ALP正常化。

• 症状管理突破：瘙痒控制是关键。贝扎贝特和Seladelpar降低IL-31水平，IBAT抑制剂减少胆汁酸肠肝循环。

• 肝纤维化分层：肝硬度测量（LSM）以8 kPa和15 kPa为界，将患者分为低、中、高风险组。LSM>12.1 kPa预测静脉曲张出血风险，抗纤维化药物如OCA和Setanaxib（NOX1/4抑制剂）具治疗潜力。

基于早期评估的强化

“等待失败”策略敏感性不足，基线预测模型（如ALP、TB水平）和1个月动态评估可优