免疫检查点抑制剂点亮"隐身"肿瘤：中国多中心真实世界研究揭示原发灶不明癌症治疗新希望

面对原发灶不明癌症（CUP）治疗困局，中山大学团队开展中国首个大型真实世界研究，探索免疫检查点抑制剂（ICIs）单药或联合化疗的疗效。结果显示：ICIs联合紫杉醇-铂类方案（TP）显著提升客观缓解率（ORR 71.9%），中位无进展生存期（PFS）达23.20个月，总生存期（OS）达38.86个月。研究首次证实PD-L1 CPS≥20、肿瘤突变负荷（TMB>12 mut/Mb）是预测疗效的关键生物标志物，而KRAS突变提示不良预后，为个体化免疫治疗提供精准路线图。

　　

论文解读

在肿瘤诊疗领域，原发灶不明癌症（Cancer of Unknown Primary, CUP）如同"隐身杀手"——虽已发生全身转移，现代技术却难以追踪其起源。这类占所有癌症<5%的异质性肿瘤，因缺乏针对性治疗方案，患者中位生存期不足12个月。尤其占多数的预后不良亚型（ESMO分类），传统化疗效果有限，后线治疗中位OS仅3-9个月。随着免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在多种实体瘤取得突破，能否为CUP患者带来曙光？这一临床难题亟待真实世界证据解答。

为此，中山大学肿瘤防治中心（Sun Yat-Sen University Cancer Center）联合三家医院开展中国首个大型多中心回顾性研究。团队纳入2016-2023年124例经肿瘤专家确诊的CUP患者，其中117例接受ICIs联合化疗（54.84%为ICIs+紫杉醇-铂类方案），7例接受单药治疗。通过综合评估疗效指标（RECIST 1.1标准）、生存数据及基因组特征，发现ICIs显著延长患者生存：全队列中位PFS达23.20个月（95% CI 12.37-NR），中位OS达38.86个月（95% CI 23.73-NR），较历史数据提升超3倍。值得注意的是，ICIs联合紫杉醇-铂类方案（ICIs+TP）组ORR高达71.9%，显著优于其他方案（46.7%, P=0.0097）。研究结果发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。

关键技术方法

研究采用四大核心策略：

1. 多中心队列设计：从四家医院筛选124例ICIs治疗的CUP患者，81例（65.32%）为一线治疗；

2. ESMO亚型分层：41例（33.06%）归入预后良好亚型，83例（66.94%）归入不良亚型；

3. 生物标志物检测：31例完成PD-L1免疫组化（22C3抗体，CPS评分），26例行靶向二代测序（NGS）分析驱动基因；

4. 疗效与安全性评估：依据RECIST^1.1标准计算ORR/DCR/PFS/OS，CTCAE v5.0分级记录不良反应。

核心研究结果

疗效突破：亚型与联合方案优势显著

• 预后良好亚型（n=41）PFS/OS均未达到（NR），显著优于不良亚型（中位PFS 9.7个月, OS 23.73个月; P<0.001）

  

• ECOG 0分患者中位PFS达29.87个月，而ECOG 2分患者仅2.13个月（P<0.001）

  

• ICIs+TP组ORR达71.9%，较单药组（28.6%）提升2.5倍

  

生物标志物：PD-L1与TMB精准预测疗效

• PD-L1 CPS≥20患者（n=15）中，73.3%缓解持续>12个月；CPS<20组（n=16）仅25%

  

• TMB>12 mut/Mb组（n=5）PFS/OS均未达到，显著优于TMB-L组（中位PFS 6.03个月, HR=0.06; P=0.006）

  

关键负向因子：KRAS突变警示耐药风险

• KRAS突变患者（n=6）中位PFS仅3.96个月，OS仅5.68个月（vs 野生型9.7/22.6个月; OS HR=4.48, P=0.019）

• 多因素分析证实KRAS突变是独立不良预后因子（PFS HR=6.25, OS HR=25.0; P<0.01）

  

安全性：免疫毒性可控

• 49例（39.52%）发生免疫相关不良反应（irAEs），仅1例出现3级肺炎

• 血液学毒性（贫血72.58%）主要源于化疗，与ICIs经典毒性谱一致

结论与启示

这项开创性研究首次通过大样本真实世界数据证实：ICIs（尤其联合紫杉醇-铂类方案）可显著改善CUP患者生存，突破传统化疗疗效瓶颈。其三重价值在于：

1. 治疗策略革新：确立ICIs+TP作为潜力一线方案，为预后不良亚型（占CUP 80%）提供新选择；

2. 精准医疗实践：明确PD-L1 CPS≥20、TMB>12 mut/Mb为正向预测标志物，而KRAS突变是强负向因子，指导个体化分层治疗；

3. 罕见病研究范式：通过多中心协作破解临床试验招募难题，为罕见肿瘤提供高级别证据。

研究同时提出关键转化方向：未来需探索KRA