既往人类地方性冠状病毒暴露对SARS-CoV-2蛋白疫苗体液免疫应答无显著影响

本研究针对COVID-19疫苗研发中关于"免疫印记"现象的理论担忧，系统评估了四种人类地方性冠状病毒（HCoV）预存抗体对SARS-CoV-2重组蛋白疫苗免疫原性的影响。研究团队通过多中心临床试验（VAT00001）发现，尽管所有受试者均存在HCoV抗体，但其水平与疫苗诱导的中和抗体（NAb）和结合抗体（GCN-4 ELISA）应答无显著相关性，为疫苗安全性提供了重要证据。该成果发表于《npj Vaccines》，解决了疫苗增强性疾病（VAERD）的理论风险问题。

　　

在COVID-19大流行初期，科学家们面临着一个"免疫悖论"：人类长期接触的四种引起普通感冒的地方性冠状病毒（HCoV-229E、NL63、OC43和HKU1）是否会影响新型SARS-CoV-2疫苗的效果？这一担忧源于上世纪60年代RSV疫苗的失败案例——接种过灭活疫苗的婴儿在自然感染后反而出现更严重的症状。随着SARS-CoV-2疫苗的紧急研发，理论界提出"免疫印记"假说，认为预存的HCoV抗体可能通过表位竞争或抗体依赖性增强作用（ADE）干扰疫苗应答，甚至导致疫苗相关增强性呼吸道疾病（VAERD）。

Sanofi疫苗研发中心的Guy de Bruyn团队联合杜克大学等机构，在VAT00001 I/II期临床试验中展开创新性探索。这项发表于《npj Vaccines》的研究首次系统评估了436名健康成人接种SARS-CoV-2重组刺突蛋白三聚体疫苗（后获批为VidPrevtyn Beta加强针）前后，四种HCoV抗体与疫苗免疫原性的关系。研究人员采用三大关键技术：1）结合抗体多重检测（BAMA）定量分析HCoV的RBD和全长刺突蛋白IgG；2）假病毒中和试验（pMN）测定WA-1毒株中和效价；3）GCN-4 ELISA检测SARS-CoV-2特异性结合抗体。所有样本均来自严格筛选的SARS-CoV-2血清阴性志愿者。

研究结果揭示三个重要发现：

1. 普遍存在的HCoV免疫背景

   通过BAMA检测发现，所有受试者均存在针对至少一种HCoV的抗体反应，log₁₀MFI值介于2.3-4.5之间。主成分分析（PCA）显示不同HCoV抗体反应呈分散分布，未形成明显聚类模式。值得注意的是，β属冠状病毒OC43的RBD与刺突蛋白抗体相关性最强（r=0.62）。

2. 免疫应答的剂量依赖性

   线性回归分析表明，疫苗剂量（1.3μg vs 2.6μg）和佐剂类型（AS03 vs AF03）显著影响D36中和抗体水平（p<0.001），但基线HCoV抗体与疫苗应答无统计学关联。在18-49岁两剂方案组（N=173）中，高剂量AS03组中和效价提升最显著（β=1.16，p<0.001），而所有HCoV靶标参数p值均>0.05。

3. 跨物种免疫的独立性

   即使对HCoV抗体进行"广度评分"（合并四种冠状病毒数据），仍无法预测疫苗诱导的抗体反应（spike广度p=0.11，RBD广度p=0.93）。唯一例外是β属OC43刺突蛋白抗体在四倍中和效价提升组略高（4.12 vs 4.06 log₁₀，p=0.018），但效应值无临床意义。

这项研究具有双重里程碑意义：一方面从免疫学角度证实，基于稳定化预融合构象的重组蛋白疫苗能突破"免疫印记"屏障，这解释了为何VAERD未在COVID-19疫苗接种中大规模出现；另一方面建立了HCoV抗体检测标准（BAMA），为后续变异株疫苗研究提供方法学参考。值得注意的是，该结论与mRNA疫苗研究（如Crowley等2022年报告）相互印证，表明不同技术路线的COVID-19疫苗均不受HCoV免疫背景干扰。

局限性在于未追踪接种后HCoV抗体动态变化，且样本主要来自欧美人群。未来研究可扩展至灭活疫苗平台和老年高危人群。这些发现不仅消除了早期疫苗安全性质疑，更为设计广谱β属冠状病毒疫苗提供了重要理论基础——针对SARS-CoV-2的特异性免疫优势表位足以克服季节性冠状病毒的免疫干扰。