靶向EZH2的酮饮料通过调控HMGCS2-BHB轴增强前列腺癌治疗效果

本研究针对EZH2（组蛋白甲基转移酶）在前列腺癌(PCa)和乳腺癌(BCa)中的过度表达问题，揭示了EZH2通过表观遗传抑制HMGCS2（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2）调控酮代谢的新机制。研究发现HMGCS2下游代谢物β-羟基丁酸(BHB)能直接结合并降解EZH2蛋白，形成负反馈环路。动物实验证实，含BHB的酮饮料单用或联合FDA批准药物恩杂鲁胺/他泽司他可显著抑制去势抵抗性前列腺癌(CRPC)进展。该发现为EZH2-HMGCS2-BHB调控网络在癌症治疗中的应用提供了新策略。

　　

在男性健康领域，前列腺癌长期占据癌症致死率的第二位，而其中最具挑战性的当属去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。当患者对激素治疗产生耐药性后，平均生存期仅剩1-2年。这种临床困境的背后，是表观遗传调控因子EZH2（zeste同源物2增强子）的异常活跃——这个被称为"基因沉默大师"的蛋白通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me³)，在多种癌症中扮演着促癌因子的角色。与此同时，癌细胞特有的代谢重编程现象也备受关注，特别是酮体代谢是否会影响肿瘤进展仍存在巨大争议。

来自美国西北大学的研究团队在《Oncogenesis》发表的研究中，首次揭示了EZH2与酮体代谢酶HMGCS2之间的表观遗传调控关系，并意外发现其代谢产物BHB能够"反杀"EZH2蛋白。研究人员通过生物信息学分析、基因表达调控实验、蛋白质相互作用研究和多种体内外模型验证，发现：①EZH2通过H3K27me³修饰直接抑制HMGCS2表达；②HMGCS2过表达可抑制肿瘤增殖迁移；③BHB通过直接结合EZH2诱导其泛素化降解；④酮饮料在CRPC患者来源异种移植(PDX)模型中显示出显著治疗效果。

关键技术方法包括：利用TCGA和GEO数据库进行生物信息学分析；通过RNA干扰、药物抑制（GSK126/EPZ-6438）和蛋白降解剂(MS1943/MS8815)调控EZH2；采用染色质免疫沉淀(ChIP-qPCR)验证启动子区H3K27me³修饰；通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)检测BHB水平；构建CRPC的PDX和细胞系异种移植模型评估治疗效果。

HMGCS2与PCa和BCa进展及预后的关联

分析TCGA等数据库发现，HMGCS2在转移性前列腺癌中表达显著降低，且高表达患者无复发生存期更长。单细胞测序显示，HMGCS2在神经内分泌前列腺癌(NEPC)中最低，而EZH2则呈现相反趋势。乳腺癌数据同样显示HMGCS2与良好预后相关，基底型乳腺癌中表达最低。

EZH2对HMGCS2的表观遗传调控

在C4-2细胞中，EZH2敲除或药物抑制(GSK126/EPZ-6438)可显著上调HMGCS2表达。染色质免疫沉淀证实EZH2通过H3K27me³修饰直接抑制HMGCS2启动子活性。使用蛋白降解剂MS8815处理小鼠模型，肿瘤组织HMGCS2蛋白水平呈剂量依赖性升高。

HMGCS2的肿瘤抑制功能

过表达HMGCS2能抑制前列腺癌和乳腺癌细胞的增殖、迁移能力。伤口愈合实验和Transwell实验显示，HMGCS2可使C4-2细胞迁移率下降40%-60%。

BHB的抗癌机制

代谢组学检测发现EZH2敲除细胞BHB水平升高。50mM BHB处理可抑制癌细胞迁移，并通过直接结合EZH2诱导其泛素化降解。RNA-seq分析显示BHB与EZH2抑制具有相似的基因表达谱，均能下调E2F靶基因、MYC靶基因等促癌通路。

酮饮料的体内治疗效果

在LuCaP 35CR PDX模型中，未稀释的酮饮料使肿瘤重量减少35%。联合治疗组（酮饮料+恩杂鲁胺/他泽司他）效果更显著，Ki-67阳性细胞数下降最明显。血清BHB水平从100μM升至600μM，且未出现明显毒副作用。

这项研究首次阐明了EZH2-HMGCS2-BHB调控轴在前列腺癌中的重要作用：EZH2表观沉默HMGCS2抑制酮体生成，而生成的BHB又能反馈性降解EZH2，形成"双保险"调控环路。特别值得注意的是，研究将基础发现转化为临床应用，证明市售酮饮料（含1,3-丁二醇）即可达到治疗效果，且与现有药物具有协同效应。这种通过代谢干预靶向表观调控因子的策略，不仅为CRPC治疗提供了新思路，其安全、易得的特性更具备快速临床转化的潜力。未来研究可进一步优化酮体给药方案，并探索该机制在其他EZH2高表达肿瘤中的应用价值。