多组学整合分析与肠道菌群组成揭示结直肠癌预后亚型及免疫治疗反应的机器学习预测模型

这篇综述通过整合多组学（multi-omics）数据与肠道菌群组成，利用机器学习（ML）构建了MCMLS评分模型，成功鉴定出结直肠癌（CRC）两种预后亚型（CS1/CS2），揭示了免疫微环境、代谢通路与菌群特征的关联，并验证了模型对免疫治疗响应的预测价值，为个体化治疗提供了新策略。

　　

微生物组特征揭示CRC与正常组织的显著差异

研究团队通过比较274例CRC患者与正常组织的微生物组，发现肿瘤样本中α多样性显著降低（Shannon指数，P<0.001）。在门水平上，CRC组织富含变形菌门（Proteobacteria），而正常组织以厚壁菌门（Firmicutes）为主；物种水平上，大肠杆菌（Escherichia coli）在肿瘤中富集，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）则在正常组织中占优。这种菌群失衡可能通过促炎微环境促进肿瘤发展，与近年发现的致癌菌群（oncomicrobial community）理论相呼应。

多组学聚类鉴定CRC预后亚型

运用MOVICS软件包整合mRNA、lncRNA、miRNA、DNA甲基化和突变数据，研究者确定了两个具有显著生存差异的亚型：CS1（n=127）患者生存期更长，其P53信号通路活跃且免疫检查点基因（如PD-L1）高表达；CS2（n=147）则呈现PI3K-AKT-mTOR通路激活和上皮-间质转化（EMT）特征。通过GSE17536等四个独立数据集验证，该分型显示出跨队列稳定性（Cohen's kappa>0.6）。

MCMLS模型的构建与临床价值

采用103种机器学习算法筛选后，plsRcox模型以最高C-index（0.661）脱颖而出，最终锁定18个核心基因（如TP53、MUC16）构建MCMLS评分。该模型在TCGA和META-COAD队列中均能有效区分高低风险组（P<0.0001），且超越50个现有预后模型。值得注意的是，MCMLS低分组患者具有更高CD8⁺ T细胞浸润和氧化磷酸化代谢活性，而高分组则伴随成纤维细胞富集和细胞迁移通路激活。

突变谱与菌群的预后关联

高MCMLS组展现更高肿瘤突变负荷（TMB，P=0.0041），TP53突变率达70.07%（低分组51.82%）。LEfSe分析鉴定出53种差异菌，其中链霉菌（s_Streptomyces_lividans）和假单胞菌（s_Pseudomonas_sp._CIP.10）与不良预后相关，且与成纤维细胞浸润呈正相关（r>0.4），与NK细胞和代谢通路呈负相关。

免疫治疗预测的跨癌种验证

在6个免疫治疗队列（包括IMvigor210和GSE91061）中，MCMLS低分组患者客观缓解率（ORR）显著更高（P<0.05）。例如抗PD-1治疗的黑色素瘤患者中，低分组完全缓解（CR）比例达38.5%，而高分组仅9.1%。这种预测能力在不同癌种和疗法（单药/联合免疫）中均保持稳定，提示MCMLS可能成为泛癌种免疫治疗生物标志物。

研究启示与临床转化前景

该研究首次将肠道菌群特征纳入CRC多组学分析框架，揭示了菌群-代谢-免疫轴的调控网络。MCMLS模型通过整合分子异质性和微环境特征，不仅优化了预后分层，还为免疫治疗优势人群筛选提供了新工具。未来需在前瞻性临床试验中验证其预测效能，并探索靶向特定菌群（如链霉菌）的辅助治疗策略。