雌性豚鼠发情周期与性别对HPA轴应激反应的调控作用及其生理学意义

本研究针对豚鼠HPA轴(下丘脑-垂体-肾上腺轴)功能存在的性别差异和发情周期影响机制不明确的问题，通过系统比较雌性豚鼠在发情期(diestrus)和动情期(estrus)的唾液皮质醇水平及应激反应特征，发现动情期基础皮质醇浓度显著升高但应激反应减弱，揭示了性类固醇激素对HPA轴活动的双向调节作用，为人类相关精神疾病性别差异研究提供了重要动物模型。

　　

在神经内分泌研究领域，性激素如何调控应激反应一直存在诸多谜团。虽然已知雌性哺乳动物的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)活动存在性别差异，但关于发情周期不同阶段对HPA轴功能的动态影响，特别是豚鼠这种与人类生殖生理相似的模式动物，现有研究结论相互矛盾。这种认知空白不仅阻碍了对精神疾病性别差异机制的理解，也限制了相关动物模型的开发应用。

维也纳大学生命科学学院行为与认知生物学系（Department of Behavioral and Cognitive Biology, University of Vienna）的Matthias Nemeth团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过精巧的实验设计揭示了豚鼠发情周期对HPA轴活动的深刻影响。研究人员采用重复测量设计，对16只雌性豚鼠在两个完整发情周期（分别检测动情期和发情期）和16只雄性豚鼠进行标准化应激测试，同步监测唾液皮质醇水平和行为参数。

关键技术包括：1) 通过阴道膜穿孔特征结合体重变化精确判定发情周期阶段；2) 采用1小时社交隔离的新型环境应激范式；3) 酶联免疫吸附法(ELISA)检测唾液皮质醇；4) 视频分析系统BORIS量化焦虑样行为；5) 线性混合模型统计处理重复测量数据。

研究结果

Saliva cortisol concentrations and stress responses

动情期雌性基础皮质醇浓度(4.00±0.42 ng/ml)显著高于发情期(2.64±0.28 ng/ml)和雄性(2.11±0.23 ng/ml)。应激后皮质醇增幅呈现相反模式：发情期雌性增幅最大(4.26倍)，动情期最小(2.27倍)，雄性居中(3.45倍)。

General(cycle) characteristics

动情期体重(884±20 g)显著低于发情期(902±20 g)，粪便雌激素代谢物浓度(72.7±4.5 ng/g)显著升高，但孕酮代谢物无差异。年龄增长会降低相对皮质醇反应(β=-0.022)，增加雌激素水平(β=1.109)。

这项研究首次系统证实：豚鼠动情期存在"高基础-低反应"的HPA轴特征模式，与发情期形成鲜明对比。这种双向调节可能源于雌激素对糖皮质激素受体(GR)的下调作用，以及高基础皮质醇对促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的负反馈抑制。研究还发现这种效应具有高度稳定性，不受重复测试和年龄因素干扰。

该发现具有多重意义：1) 为解释人类女性月经周期相关的情绪波动提供了新视角；2) 证明豚鼠是研究HPA轴性别差异的理想模型；3) 强调忽视发情周期可能导致动物实验结果偏差。正如作者指出，未来研究需进一步解析能量代谢与应激反应的权衡机制，这将为开发性别特异性的抗焦虑策略开辟新途径。