肌层浸润性尿路上皮癌辅助免疫治疗应用趋势与疗效分析：一项真实世界多中心研究

本研究针对肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)患者围手术期治疗策略的优化问题，通过多中心回顾性分析1383例膀胱癌和1124例上尿路尿路上皮癌患者数据，揭示了辅助免疫治疗(ICIs)的应用趋势及其对预后的改善作用。研究显示自2022年纳武利尤单抗(nivolumab)获批后，高危患者(pT3-4/ypT2-4/pN+)的辅助治疗使用率从30.3%提升至61%，其中免疫治疗占比达67.5%。经倾向评分加权分析证实，辅助免疫治疗较传统化疗显著改善无病生存期(DFS，HR 0.39)和总生存期(OS，HR 0.20)，为临床实践提供了重要循证依据。

　　

肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC)一直是泌尿肿瘤领域的治疗难点，即使接受根治性手术和系统化疗，患者5年生存率仍徘徊在50-60%。更棘手的是，传统化疗方案常因患者肾功能不全、高龄等因素难以实施，而CheckMate 274与IMvigor 010等关键临床试验对免疫检查点抑制剂(ICIs)的疗效报道又存在矛盾。这种临床困境催生了一个关键问题：在真实世界实践中，辅助免疫治疗究竟能否为MIUC患者带来生存获益？

为解决这一科学问题，日本弘前大学研究生院医学系研究科（Hirosaki University Graduate School of Medicine）联合9家医疗机构开展了一项大规模回顾性研究。研究人员收集了1994-2024年间2507例接受根治性膀胱切除术(RC)或肾输尿管切除术(RNU)的MIUC患者数据，通过创新的统计分析方法，首次揭示了日本临床实践中辅助免疫治疗的应用趋势及其对预后的影响。这项重要研究成果发表在《Scientific Reports》期刊上。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1) 从10个学术中心收集1383例肌层浸润性膀胱癌(MIBC)和1124例上尿路尿路上皮癌(UTUC)患者的临床病理资料；2) 使用桑基图和树状图可视化治疗路径；3) 采用逆概率处理加权(IPTW)法调整混杂因素，结合处理组平均处理效应(ATT)评估辅助免疫治疗对DFS和OS的影响。

基线特征
研究人群的中位年龄为71岁，UTUC患者估算肾小球滤过率(eGFR)显著低于MIBC患者(P<0.001)。总体NAC使用率达43.7%，其中MIBC组显著高于UTUC组(62.5% vs 20.5%)。病理高危患者占比分别为MIBC 46.9%和UTUC 40.2%。

围手术期治疗趋势

数据分析显示，NAC使用率从2005年持续上升至2024年的70.5%。与之形成鲜明对比的是，辅助治疗使用率在2021年前逐渐下降，但在2022年纳武利尤单抗获批后出现显著回升。特别值得注意的是，病理高危患者的辅助治疗使用率在2022年后实现翻倍增长(30.3% vs 61.0%)，其中免疫治疗占比从2.8%飙升至67.5%。

治疗效果比较
在334例接受辅助治疗的病理高危患者中，63例(18.9%)接受了免疫治疗。未经调整的生存分析显示，免疫治疗组与化疗组的DFS和OS无显著差异。但经过ATT加权调整后，免疫治疗展现出显著优势：DFS风险比(HR)降至0.39(P<0.005)，OS HR更是低至0.20(P<0.005)。亚组分析提示，这种生存获益在MIBC患者中更为明显。

治疗选择模式

在UTUC患者中观察到独特的治疗模式：2022年后，54.8%的病理高危患者选择单纯辅助化疗(无NAC)，而42.9%采用NAC联合辅助免疫治疗的策略。这种差异反映了临床医生对POUT试验(支持辅助化疗)和CheckMate 274试验(支持免疫治疗)证据的权衡。

这项研究首次在真实世界实践中证实，纳武利尤单抗的临床应用显著提高了MIUC患者辅助治疗的使用率，并可能改善预后。尽管存在随访时间短、回顾性设计等局限，但研究结果为解决CheckMate 274与IMvigor 010试验的矛盾发现提供了重要线索。特别是发现NAC后使用免疫治疗可能获得最佳疗效的线索，为优化治疗序列提供了方向。未来需要更长时间的随访和前瞻性研究验证这些发现，同时探索PD-L1表达等生物标志物的预测价值，以实现真正的个体化治疗。