综述：转录因子翻译后修饰在血管医学中的研究展望

这篇综述深入探讨了代谢异常通过乳酸化(lactylation)、糖基化(glycosylation)、硝基化(nitrosylation)和巯基化(sulfhydration)等翻译后修饰(PTMs)调控转录因子(TFs)活性的分子机制，及其在动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤血管生成和肺动脉高压(PAH)四种血管疾病中的关键作用。文章创新性地提出代谢-TF-PTM轴是连接微环境应激与转录重编程的快速响应枢纽，为靶向TF剂量调控的精准治疗策略提供了理论依据。

　　

转录因子翻译后修饰：血管疾病的新视角

血管单元（内皮细胞ECs和血管平滑肌细胞VSMCs）的转录调控紊乱是血管病变的核心特征。最新研究发现，代谢中间产物诱导的转录因子(TFs)翻译后修饰(PTMs)能快速重塑基因表达谱，成为连接代谢异常与血管病理的分子桥梁。

PTMs调控TF稳定性的力学法则

转录因子与DNA的结合遵循质量作用定律：高亲和力位点可充当"诱饵"捕获TFs，而低亲和力位点通过协同作用仍能激活转录。TF浓度梯度变化会引发相分离现象，形成转录枢纽调控细胞命运。例如SOX2剂量决定胚胎干细胞多能性状态，而HIF-1α通过氧感应羟基化-泛素化降解轴实现转录精准调控。在血管病变中，E3泛素连接酶如Parkin通过靶向ERRα影响内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性，MDM2则通过STAT3泛素化参与血管炎进程。

代谢特异性PTMs的血管调控网络

ECs和VSMCs独特的代谢特征为PTMs提供丰富底物：ECs依赖糖酵解避免氧化损伤，而VSMCs通过乳酸提升线粒体储备能力。四种典型PTMs在血管疾病中扮演关键角色：

乳酸化

缺氧条件下，糖酵解产物乳酸通过组蛋白去乙酰化酶介导的赖氨酸乳酸化稳定TFs。在动脉粥样硬化中，乳酸化增强HIF-1α的促炎活性，而YAP乳酸化抑制VSMCs铁死亡。肿瘤微环境通过PFKFB3激活糖酵解，乳酸化修饰的HIF-1α、YY1分别促进血管尖端细胞表型和FGF2表达。

糖基化

高血糖通过己糖胺通路增加氨基糖供给，O-GlcNAc糖基化激活FOXO1/NFAT促动脉粥样硬化通路，却抑制PPARγ的血管保护作用。糖尿病血管钙化中，RUNX2糖基化加速其核转位，驱动VSMCs成骨分化。

硝基化与巯基化

一氧化氮(NO)和硫化氢(H₂S)通过半胱氨酸修饰动态调控TFs：NO介导的HIF-1α硝基化稳定其DNA结合能力，而H₂S通过STAT3巯基化抑制血管钙化。糖尿病内皮中CSE酶活性下降导致KLF4巯基化不足，加剧血管屏障功能障碍。

疾病特异性PTMs图谱

动脉粥样硬化与糖尿病

糖代谢紊乱产生晚期糖基化终产物(AGEs)，导致NRF2糖化失活。SNAI1硝基化缺陷促进内皮-间质转化(EndMT)，而PPARγ过度硝基化削弱其抗炎功能。

肿瘤血管生成

VEGF通过PFKFB3激活糖酵解，乳酸化SOX9增强肿瘤EC干性。H₂S巯基化KLF4维持尖端-茎干细胞平衡，硝基化YY1则抑制DLL4-Notch信号。

肺动脉高压

线粒体arginaes II消耗精氨酸导致eNOS活性下降，MEF2硝基化不足促进肺动脉重塑。TFEB乳酸化异常激活自噬流，加剧VSMCs增殖。

转化医学展望

该领域仍存在关键问题：特定PTMs如何精确调控TF剂量效应？能否开发靶向TF-PTM的小分子药物？建立血管疾病PTMs特征谱是否具有临床预测价值？随着冷冻电镜和蛋白质组学技术进步，解析PTMs-TFs三维结构将为心血管精准治疗开辟新途径。