氧化应激与Kras突变在Mist1+细胞中协同驱动胃癌发生的双重打击机制

本研究针对胃癌发生中氧化应激与致癌突变的协同作用机制这一关键科学问题，由复旦大学等机构的研究团队通过谱系追踪和类器官模型，揭示了Mist1+储备干细胞通过上调Bnip3/Tmed6抵抗氧化损伤，并在持续ROS（活性氧）作用下激活YAP信号通路，与KrasG12D突变形成"双重打击"促进肿瘤发生的全新机制。该发现为理解环境因素与遗传变异协同致癌提供了直接证据，对胃癌防治策略开发具有重要指导意义。

　　

胃癌作为全球第四大癌症死因，其发生发展与环境因素和遗传变异的复杂交互密切相关。尽管已知高脂饮食、幽门螺杆菌感染等因素导致的氧化应激参与胃癌发生，但特定干细胞群体如何响应持续氧化应激并与致癌突变协同作用，始终是领域内亟待解决的关键科学问题。更令人困惑的是，不同胃上皮干细胞对氧化应激表现出截然不同的反应模式——部分细胞发生铁死亡，而另一些却异常增殖，这种选择性激活背后的分子机制及其在肿瘤起始中的作用尚未阐明。

复旦大学等机构的研究人员通过创新性的谱系追踪和类器官模型，在《Cell Reports》发表的研究首次揭示：位于胃腺基底的Mist1⁺储备干细胞能通过独特分子机制抵抗氧化应激诱导的细胞死亡，并在持续活性氧（ROS）作用下与Kras突变协同形成"双重打击"，驱动胃癌发生。研究发现不仅为Knudson"二次打击"学说提供了新的实验证据，更为理解环境因素与遗传变异协同致癌的细胞分子机制开辟了新视角。

研究主要采用谱系特异性基因敲除（Gpx4条件性敲除）、多谱系类器官培养、CRISPR-Cas9基因编辑、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）等技术手段，结合高脂饮食小鼠模型和人类胃上皮细胞系验证。通过构建Mist1^CreERT2;R26^RFP和Sox2^CreERT2;R26^RFP谱系追踪系统，研究人员系统比较了两类胃干细胞对氧化应激的响应差异。

氧化应激特异性激活Mist1⁺细胞

高脂饮食诱导的氧化应激能选择性促进Mist1⁺细胞谱系扩张，而Sox2⁺细胞则无此现象。通过条件性敲除抗氧化酶Gpx4在Mist1⁺细胞中人为制造持续氧化应激，发现该操作导致Mist1⁺细胞群体在10天内显著扩增，而同样处理却使Sox2⁺细胞走向死亡。类器官实验证实，Gpx4敲除的Mist1⁺类器官表现出更强的增殖能力和干性特征。

Mist1⁺细胞的氧化应激抵抗机制

转录因子Mist1通过上调下游靶基因Bnip3（一种线粒体自噬调节因子）和Tmed6（参与膜修复的跨膜蛋白），赋予细胞抵抗ROS诱导的凋亡和铁死亡的能力。实验显示，过表达Mist1能使普通胃上皮细胞获得氧化应激抗性，而敲除Mist1则使Mist1⁺细胞丧失这种保护作用。

YAP信号驱动ROS诱导的细胞增殖

持续氧化应激导致Mist1⁺细胞中R-loop积累并激活Hippo/YAP信号通路。免疫共沉淀证实，Gpx4敲除增强了YAP与TEAD4的相互作用，促进下游靶基因Ctgf等的转录。YAP敲除可完全阻断ROS诱导的Mist1⁺细胞增殖，证明该通路在氧化应激响应中的核心作用。

双重打击促进恶性转化

长期观察发现，Gpx4敲除的Mist1⁺细胞在传代过程中逐渐获得肿瘤样特征，约20%的小鼠在1年后发展为胃上皮异型增生。更重要的是，当氧化应激与Kras^G12D突变共存时，45天内即可诱发明显的肿瘤病变，而单独因素仅导致增生。软琼脂实验证实，双重打击处理的类器官获得锚定非依赖性生长能力，标志着恶性转化完成。

这项研究系统阐明了胃特定干细胞群体响应氧化应激的分子机制及其在肿瘤起始中的作用。发现不仅证实了Knudson假说在环境致癌领域的适用性，更揭示了Bnip3/Tmed6-YAP轴作为潜在治疗靶点的价值。从转化医学角度看，研究提示针对Kras突变合并氧化应激高危人群，联合抗氧化治疗与YAP抑制剂可能是有效的干预策略。此外，Mist1⁺细胞的特异性标记和靶向技术，为胃癌早期诊断和精准治疗提供了新的研究方向。