果蝇遗传参考面板揭示衰老对基因表达网络的遗传调控：系统遗传学视角下的通路鲁棒性与靶点发现

为解决衰老过程中遗传基础不明的问题，研究人员以果蝇遗传参考面板（DGRP）为模型，开展了衰老对基因表达网络影响的系统遗传学研究。通过整合基因组、转录组和表型数据，发现衰老导致广泛的基因型特异表达变化，但全局转录网络（如共表达模块）保持鲁棒性；TCA循环等通路局部连接性下降，且衰老伴随eQTL调控减弱。该研究揭示了通路（而非单基因）与寿命的关联，为理解人类衰老机制提供了进化保守的分子框架，发表于《Cell Reports》。

　　

衰老是生物体不可避免的过程，伴随生理功能渐进性衰退，如视力下降、代谢紊乱和免疫力减弱。然而，衰老的遗传机制仍不明确，尤其在自然遗传变异背景下。人类全基因组关联研究（GWAS）因环境异质性和样本局限性难以复制结果，而模式生物果蝇（Drosophila melanogaster）凭借短生命周期、可控环境和丰富遗传资源成为理想模型。果蝇遗传参考面板（DGRP）包含200个近交系，基因组已深度测序，且前期研究积累了寿命、光趋性（phototaxis）和繁殖力（fecundity）等衰老相关表型数据。但关键问题在于：衰老如何影响基因表达网络？遗传变异如何调控这一过程？其与生理衰退有何关联？

为回答这些问题，密歇根州立大学（Michigan State University）、北卡罗来纳州立大学（North Carolina State University）和克莱姆森大学（Clemson University）的研究团队在《Cell Reports》发表了题为“Effects of aging on gene expression networks in the Drosophila genetic reference panel”的论文。通过比较年轻（3–5天）和老年（3周）果蝇的转录组，结合系统遗传学分析，发现衰老诱导了广泛但微小的基因表达变化，且高度依赖基因型；尽管共表达网络整体保持鲁棒性，关键通路如TCA（三羧酸循环）出现局部连接性丧失；eQTL（表达数量性状位点）映射显示衰老削弱了遗传调控；通路（而非单基因）与寿命显著关联。该研究首次在自然变异规模上解析衰老的转录动态，为干预衰老相关疾病提供了新靶点。

研究采用三项核心技术：

1. RNA测序（RNA-seq）：对200个DGRP品系的年轻和老年果蝇（雌雄分开）进行全转录组分析，包括新转录区域（NTRs）识别，使用HISAT2比对和StringTie量化表达（以TPM为单位）。

2. 定量遗传学与网络分析：利用混合模型计算遗传方差（σ_G²）和基因型×年龄互作（G×A），并通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和NetRep评估网络鲁棒性。

3. 整合关联分析：结合eQTL映射（PLINK工具）、基因集富集分析（GSEA）和中介分析，将表达数据与前期DGRP表型（如寿命、光趋性衰退）关联，识别因果通路。

衰老诱导广泛且基因型特异的转录响应

比较年轻与老年果蝇转录组发现，衰老对几乎所有转录本产生微小影响，但差异表达基因（如<|img src='https://hunyuan-plugin-1258344706.cos.ap-nanjing.myqcloud.com/pdf_youtu/img/6174f9b30bbecf8a5c80997937f11f90-image.png' caption='Figure 1. Experimental design'>）在雌性中仅586个（含131个NTRs）、雄性中仅460个（含169个NTRs）表达量变化≥2倍。G×A互作方差（σ_G×A²）在雌性92.7%基因和雄性77.2%基因中显著，表明衰老响应高度依赖遗传背景。富集分析显示，TCA循环、氧化磷酸化和免疫通路在G×A中高度活跃。此外，衰老导致遗传方差变化：雌性104个基因“去通道化”（遗传方差增加），雄性886个基因“通道化”（遗传方差减少），反映自然选择压力随年龄演化。

共表达网络对衰老的响应

尽管G×A互作广泛，WGCNA显示共表达模块结构在雌雄中均整体保守（网络保存统计p<0.001）。然而，局部通路如TCA循环出现连接性丧失：在雌性中，年轻果蝇的TCA基因（如ScsβA）有118条强连接（|r|>0.5），老年时仅剩52条<|img src='https://hunyuan-plugin-1258344706.cos.ap-nanjing.myqcloud.com/pdf_youtu/img/6174f9b30bbecf8a5c80997937f11f90-image.png' caption='Figure 3. Effects of aging on co-expression among genes in the TCA cycle'>。ScsβA在老年