BNT162b2 mRNA疫苗接种后产生的Spike特异性IgG4在与功能性IgG亚类直接竞争时具有抑制作用

本研究针对COVID-19 mRNA疫苗接种后出现的Spike特异性IgG4抗体异常升高现象，系统探究了其产生机制与功能影响。研究人员通过多队列分析发现，疫苗间隔时间、加强针次数和混合免疫状态显著影响IgG4水平；通过构建IgG亚类单抗证实，IgG4虽保留中和活性但丧失ADCC/ADCD效应功能，仅在结合重叠表位时会抑制功能性IgG1的作用。该研究为优化疫苗接种策略提供了重要依据，发表于《Cell Reports》。

　　

在COVID-19大流行中，mRNA疫苗的快速部署成为防控的关键。然而随着疫苗接种的普及，研究人员观察到一种反常现象：BNT162b2等mRNA疫苗会诱导产生大量针对SARS-CoV-2 Spike蛋白的IgG4抗体——这种通常与慢性抗原暴露相关的抗体亚类。这一发现引发重要科学问题：这些IgG4抗体会否影响疫苗的保护效力？特别是在Fc介导的效应功能方面可能存在的抑制作用。

英国伦敦国王学院（King's College London）的研究团队通过系统研究揭示了这一现象背后的机制。他们发现，与自然感染不同，mRNA疫苗接种后产生的Spike特异性IgG4水平受多种因素调控：延长首剂与第二剂间隔时间（英国采用的12周方案比标准3周方案更易诱导IgG4）、加强针次数（第三剂后显著升高）以及混合免疫状态（突破性感染进一步增加IgG4）。值得注意的是，这种类转换具有高度特异性——流感疫苗共接种时不会产生HA特异性IgG4，突破感染后也不会产生核衣壳蛋白特异性IgG4。

研究采用多技术联用策略：1）队列研究分析不同接种方案志愿者的抗体亚类分布；2）重组表达IgG1/IgG4等亚类单抗进行功能比较；3）建立ADCC（抗体依赖性细胞毒性）、ADCD（抗体依赖性补体沉积）和ADCP（抗体依赖性细胞吞噬）等效应功能检测体系；4）通过表位竞争实验阐明IgG4的抑制机制。

Spike特异性IgG4类转换受疫苗暴露史调控
通过对比"短间隔"（3周）和"长间隔"（12周）接种方案，发现后者在第二剂6个月后即可检测到IgG4，而前者需第三剂才出现。混合免疫个体中，感染后首剂疫苗即可诱导IgG4，提示记忆B细胞的重新激活。

IgG4的功能特性与表位竞争机制
构建的IgG4单抗显示：虽然其中和活性与IgG1相当，但ADCC活性完全缺失，ADCD在低抗原密度时失效，ADCP活性降低5-15倍。关键发现是：只有当IgG4与功能性IgG1结合重叠表位时，才会抑制后者效应功能；针对非竞争表位时，IgG4表现为"功能沉默"。

多克隆血清中的功能补偿
尽管体外实验显示IgG4可抑制单抗功能，但在多克隆血清中添加IgG4单抗混合物（1 mg/mL）并未显著降低ADCC/ADCD活性，提示天然免疫应答的表位多样性可能抵消了IgG4的抑制作用。

这项研究首次系统阐明了mRNA疫苗诱导IgG4的规律及其功能影响：虽然IgG4会竞争性抑制某些表位的效应功能，但在多克隆抗体环境中，由于存在针对Spike蛋白不同区域的多种抗体，这种抑制作用可能被稀释。这解释了为何尽管存在IgG4转换，mRNA疫苗加强针仍能维持良好保护效果。研究为优化疫苗接种策略提供了重要依据——通过调整接种间隔和加强针方案，可能平衡中和抗体与效应功能的需求。此外，发现IgG4的"功能沉默"特性，也为设计新一代疫苗（如癌症疫苗）提供了重要参考。