甘油三酯代谢调控APOE4相关神经炎症的分子机制及其在阿尔茨海默病中的治疗潜力

本研究揭示了APOE4基因型通过劫持甘油三酯(TG)代谢通路导致小胶质细胞慢性活化的新机制。研究人员利用人多能干细胞(iPSC)来源的小胶质细胞模型，结合基因编辑和药理学干预，证明抑制二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)可改善APOE4相关的炎症表型，为阿尔茨海默病(AD)的免疫代谢治疗提供了新靶点。该成果发表在《Cell Reports》杂志，为理解脂质代谢与神经退行性疾病的关联提供了重要证据。

　　

在探索阿尔茨海默病(AD)发病机制的过程中，神经炎症逐渐被认为是疾病进展的核心环节。作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞在AD中表现出异常激活状态，而载脂蛋白E4(APOE4)基因型作为最强的遗传风险因素，其作用机制尚未完全阐明。近年来，科学家们注意到一个有趣的现象：在AD患者脑组织和动物模型中，小胶质细胞内常出现脂滴异常积聚，这一现象最早由阿尔茨海默医生本人在一个多世纪前就已记录，但其功能意义长期未被重视。

美国国立卫生研究院(NIH)下属国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)的Roxan A. Stephenson等研究人员在《Cell Reports》发表重要研究成果，揭示了甘油三酯(TG)代谢调控小胶质细胞活化状态的关键作用。研究团队发现，无论是外源性刺激(如脂多糖LPS)还是内源性因素(APOE4基因型)，都会导致小胶质细胞中富含TG的脂滴积累，而这种积累并非简单的伴随现象，而是细胞活化过程中不可或缺的环节。

研究主要采用了人多能干细胞(iPSC)分化为小胶质细胞的技术，建立了APOE3/APOE4等基因型对比模型。通过转录组测序、拉曼成像显微镜和细胞功能分析等技术，研究人员系统评估了脂滴代谢对小胶质细胞活化的影响。特别值得注意的是，研究使用了人源化APOE4转基因小鼠的脑切片实验，验证了体外发现的分子机制在复杂组织环境中的适用性。

研究结果部分包含以下重要发现：

"Microglia accumulate neutral lipids upon extrinsic immune activation"部分显示，LPS激活或β淀粉样蛋白处理都会诱导iPSC来源的小胶质细胞形态改变，同时伴随脂滴积累和脂质代谢相关基因表达变化。拉曼成像证实这些脂滴主要含有TG、胆固醇酯和磷脂。

"Targeting rate-limiting triglyceride biosynthesis enzymes inhibits activation-induced lipid droplet formation"部分表明，抑制DGAT1和DGAT2可显著减少LPS诱导的脂滴形成。通过化学抑制剂和shRNA基因敲低两种方法，研究人员证实干扰TG合成通路能有效阻止脂滴积累。

"Triglyceride biosynthesis is necessary for the transcriptional and functional activation of microglia"部分发现，DGAT抑制不仅减少脂滴形成，还阻断了NF-κB核转位，降低炎症因子(如IL-6、IL-1β、TNF-α)的表达和分泌，同时抑制了活化相关形态改变和吞噬功能增强。

"Triglyceride catabolism is important for LPS-mediated activation of microglia"部分揭示，抑制脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)介导的TG分解同样会损害小胶质细胞的活化反应，表明TG的合成与分解对小胶质细胞功能都至关重要。

"Modulating triglyceride biosynthesis controls the immune state of APOE4 microglia"部分是最具临床意义的发现。在APOE4基因型的小胶质细胞中，DGAT抑制能特异性下调疾病相关基因表达，上调稳态基因，并挽救人源化APOE4小鼠模型中观察到的微突触运动缺陷。

在讨论部分，作者强调这项工作首次确立了脂滴积累对小胶质细胞活化不仅是伴随现象，而是必要条件。APOE4基因型通过"劫持"TG代谢通路，使小胶质细胞处于基础免疫活化状态，这可能是其促进AD发生发展的重要机制。研究还提出了转化医学价值：靶向DGAT的抑制剂已在非酒精性脂肪肝等疾病中进入临床试验，本研究为其在神经退行性疾病中的应用提供了理论依据。

值得注意的是，作者也指出了研究的局限性，包括使用混合培养而非单细胞分析，以及尚未阐明TG代谢影响炎症信号的具体分子机制。这些问题的解决将为开发精准干预策略提供更全面的科学依据。总体而言，这项研究为理解神经炎症的代谢调控开辟了新视角，为AD的免疫代谢治疗带来了希望。