慢性缺氧通过SCD1-CCL22-γδ T细胞轴重塑肿瘤免疫微环境：巨噬细胞脂肪酸代谢调控的新机制

本研究针对肿瘤缺氧微环境中巨噬细胞(Mφ)代谢重编程如何影响免疫应答这一关键科学问题，通过多组学分析揭示了慢性缺氧(CH)通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)活性，改变脂肪酸(FA)代谢谱，进而下调CCL22分泌并削弱γδ T细胞招募的免疫逃逸机制。德国法兰克福大学团队综合运用脂质组学、RNA测序和临床样本验证，首次阐明SCD1-HNF4α-CCL22通路在非小细胞肺癌(NSCLC)免疫微环境中的调控作用，为靶向肿瘤代谢-免疫交叉对话提供新策略。论文发表于《iScience》。

　　

在肿瘤错综复杂的微环境中，缺氧区域如同"黑暗森林"，不仅滋养着癌细胞的恶性生长，更悄然重塑着免疫细胞的战斗力。其中，作为免疫大军"指挥官"的巨噬细胞(Mφ)，其代谢状态直接决定肿瘤微环境的免疫特性。然而，当这些细胞长期处于慢性缺氧(CH)的恶劣环境时，究竟会发生怎样的代谢叛乱？又是如何影响免疫战友γδ T细胞的战场集结？这些问题一直困扰着科学家们。

德国法兰克福大学歌德医学院生物化学研究所（Institute of Biochemistry I, Faculty of Medicine, Goethe University Frankfurt）的Vanesa M. Guerrero Ruiz领衔的研究团队，通过长达五年的探索，首次揭开了慢性缺氧通过SCD1-CCL22轴调控γδ T细胞招募的分子谜团。这项发表于《iScience》的研究，不仅为理解肿瘤免疫逃逸提供了新视角，更开辟了靶向代谢-免疫交叉对话的治疗新思路。

研究人员运用了以下关键技术：1）原代人巨噬细胞慢性缺氧模型（1% O₂持续5天）；2）非靶向脂质组学分析近400种脂质物种；3）RNA测序与基因集富集分析(GSEA)；4）氘代硬脂酸(d35 18:0)代谢流示踪技术；5）多重细胞因子检测和Transwell迁移实验；6）来自非小细胞肺癌患者的组织微阵列(TMA)进行RNAscope原位杂交和多重免疫组化分析。

慢性缺氧重塑巨噬细胞脂质代谢
通过脂质组学"全景扫描"发现，慢性缺氧导致巨噬细胞甘油三酯(TG)代谢通路显著下调，同时磷脂(PL)含量异常升高。RNA测序进一步显示，缺氧使脂肪酸代谢相关酶的表达谱发生"地震式"改变，特别是硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的活性受到显著抑制。

脂肪酸去饱和受SCD1时间依赖性调控
SCD1这个"氧敏感分子"在急性缺氧时表达升高，但在慢性缺氧中却"罢工"——其催化饱和脂肪酸(SFA)向单不饱和脂肪酸(MUFA)转化的活性显著降低。通过siRNA敲低和氘代示踪实验证实，缺氧环境下SCD1功能受损导致18:0/18:1比例失衡，形成独特的"脂质代谢指纹"。

SCL1调控巨噬细胞炎症谱
慢性缺氧和SCD1抑制共同塑造了巨噬细胞的"矛盾性格"：一方面促炎因子CCL2、IL-6分泌增加，另一方面关键趋化因子CCL22表达"断崖式"下降。这种双重调控通过HNF4α转录因子实现——当SCD1活性受阻时，积累的饱和脂肪酸像"分子枷锁"般抑制HNF4α功能，进而关闭CCL22的表达开关。

CCL22招募γδ T细胞的免疫轴
迁移实验揭示了一个精妙的"化学对话"：巨噬细胞分泌的CCL22通过结合CCR4受体，优先吸引具有更强抗肿瘤潜力的Vδ1 γδ T细胞亚群。临床样本分析显示，非小细胞肺癌(NSCLC)缺氧区域(CA-IX⁺)中CCL22⁺细胞与γδ T细胞数量呈显著正相关，且高表达CCL22的患者生存期更长。

这项研究首次绘制了"缺氧-SCD1-HNF4α-CCL22-γδ T细胞"的完整调控图谱，揭示了肿瘤利用代谢重编程实施免疫逃逸的新机制。特别值得注意的是，SCD1作为氧依赖性酶的双重角色——既是代谢调节者，又是免疫指挥家，这为开发联合靶向肿瘤代谢和免疫检查点的"双刃剑"疗法提供了理论依据。临床相关性分析进一步证实，CCL22可作为预测非小细胞肺癌免疫治疗响应的潜在生物标志物。该研究不仅填补了慢性缺氧影响免疫代谢的理论空白，更为突破当前肿瘤免疫治疗瓶颈提供了新的分子靶点。