原位纳米疫苗治疗医用植入物相关生物膜感染：代谢干扰与免疫激活协同策略

针对医用植入物相关生物膜感染（IABIs）的治疗难题，研究人员开发了一种靶向性原位纳米疫苗GSPN NSs，通过干扰细菌铁硫（Fe-S）代谢和激活外周训练免疫（trained immunity），实现了对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和大肠杆菌（E. coli）生物膜的协同清除，并为修订植入物提供长期免疫保护。该研究为临床难治性感染提供了多模式治疗新策略。

　　

医用植入物相关生物膜感染（IABIs）是临床面临的重大挑战，其耐药性强、复发率高，传统抗生素和清创手术难以根治。生物膜的胞外聚合物基质（EPS）不仅阻碍药物渗透，还屏蔽宿主免疫细胞的识别，形成"免疫冷微环境"。更棘手的是，即使通过翻修手术更换植入物，残留的休眠细菌仍可能在新植入物表面重新形成生物膜。这一恶性循环导致患者需长期使用抗生素，甚至面临多次手术，造成巨大的经济和健康负担。

针对这一难题，上海交通大学医学院附属第六人民医院和中国科学技术大学附属第一医院的研究团队在《Cell Biomaterials》发表了一项突破性研究。他们设计了一种感染靶向的治疗性原位纳米疫苗（GSPN NSs），通过代谢干扰和免疫激活的双重机制，不仅有效清除现有生物膜感染，还能通过表观遗传调控诱导外周训练免疫，为修订植入物提供长期保护。

研究团队采用了三项关键技术：1）基于硒化镓纳米片（GaSe NSs）和聚多巴胺（PDA）修饰构建光热响应型纳米载体，并包被脂多糖（LPS）激活的中性粒细胞膜增强靶向性；2）建立小鼠MRSA和E. coli植入物感染模型，评估纳米疫苗在初次感染、直接翻修和再感染预防中的效果；3）通过染色质免疫沉淀测序（CUT&Tag）和基因集富集分析（GSEA）解析H3K4me3和H3K27ac介导的表观遗传调控机制。

GSPN NSs的制备与表征

研究通过超声剥离法制备二维GaSe NSs，经PDA修饰后负载光热转化效率达42.13%。

包被LPS激活的中性粒细胞膜后，纳米颗粒（220 nm）表面富集ICAM-1和CCR2靶向分子，在酸性感染微环境中可响应性释放硒元素。

体外生物膜清除机制

GSPN NSs联合温和光热（43°C）可使MRSA生物膜细菌存活率降低4个数量级。蛋白质组学显示其通过干扰Fe-S簇结合通路（sufU、iscR等基因下调），破坏细菌电子传递链和核糖体功能。

同时，纳米疫苗上调中性粒细胞TNF-α和IL-1β表达，促进活性氧（ROS）和防御素释放，增强对胞内菌的清除能力。

外周训练免疫的诱导

在植入物周围组织中，GSPN NSs通过上调SET1a、KMT2b等甲基转移酶，使H3K4me3和H3K27ac在TNF-α、IL-6启动子区富集5-6倍。

这种表观遗传重编程使免疫细胞对后续感染产生"记忆"，即使28天后遭遇E. coli再感染，仍能快速激活M1型巨噬细胞（CD86⁺CD206^-）和中性粒细胞（CD54⁺CD182⁺）。

动物模型验证

在直接翻修模型中，经GSPN NSs治疗的小鼠植入物表面细菌载量较万古霉素组降低99.9%。

预防性实验显示，纳米疫苗预处理可使无菌植入物抵抗E. coli攻击，其保护效应与NF-κB和IL-17信号通路激活密切相关。

该研究创新性地将代谢干扰疗法与训练免疫概念相结合，突破了生物膜"物理屏障+免疫抑制"的双重防御。GSPN NSs提供的"治疗-翻修-预防"全程保护策略，为临床植入物感染管理提供了新范式。特别是其诱导的外周训练免疫具有广谱性，对包括MRSA、E. coli在内的多种耐药菌有效，且避免了中枢训练免疫可能引发的全身炎症风险。未来，基于中性粒细胞膜的仿生设计有望推动纳米疫苗的临床转化，为骨科、心血管等领域的植入物安全提供保障。