综述：RNA免疫疗法：革新癌症与自身免疫性疾病治疗

这篇综述系统阐述了RNA免疫疗法在癌症和自身免疫性疾病中的革命性应用。通过线性mRNA、自扩增RNA（saRNA）和环状RNA（circRNA）等技术平台，实现了治疗性蛋白的可编程递送，显著提升稳定性与靶向性。在癌症领域，新抗原疫苗、细胞因子疗法和CAR免疫细胞工程取得临床突破；在自身免疫领域，通过调节性T细胞（Tregs）扩增和抗炎介质递送诱导免疫耐受。结构优化与递送系统的创新进一步推动其临床转化。

　　

Highlights

RNA免疫疗法凭借其可编程性和规模化优势，成为重塑癌症和自身免疫性疾病治疗格局的核心技术。线性mRNA、自扩增RNA（saRNA）和环状RNA（circRNA）通过结构优化实现更持久的蛋白表达，其中saRNA因自我复制特性可将抗原表达量提升10-100倍。癌症治疗中，基于突变基因的新抗原疫苗已进入II期临床试验，与PD-1/PD-L1抑制剂联用显著提升响应率；而CAR-T细胞体外转录mRNA技术避免了基因组整合风险。自身免疫领域突破性进展包括：利用修饰mRNA递送IL-10等抗炎因子，以及通过靶向淋巴结的脂质纳米颗粒（LNP）递送自身抗原诱导Tregs扩增。

技术平台创新

线性mRNA的5'帽结构和polyA尾优化使其半衰期延长至72小时以上，而核苷修饰（如假尿苷ψ）显著降低免疫原性。自扩增RNA（saRNA）依赖甲病毒复制机制，单剂量即可实现数周表达，在狂犬病疫苗中诱导的抗体滴度达传统mRNA的100倍。环状RNA（circRNA）因无游离末端抵抗核酸酶降解，在肌肉萎缩症模型中实现治疗蛋白持续表达28天。

癌症治疗应用

临床数据显示，个体化新抗原疫苗联合检查点抑制剂使黑色素瘤患者无进展生存期（PFS）延长至16.8个月。mRNA编码的OX40L/IL-23融合蛋白通过激活树突细胞-CD8⁺T细胞轴，在实体瘤中引发"冷肿瘤"向"热肿瘤"转化。值得注意的是，基于mRNA的CAR-NK细胞疗法在CD19⁺淋巴瘤中达到82%完全缓解率，且未出现细胞因子风暴。

自身免疫调控策略

在多发性硬化症模型中，LNP包裹的髓鞘碱性蛋白（MBP）mRNA通过脾脏边缘区B细胞呈递，诱导抗原特异性Tregs扩增10倍。而靶向滑膜细胞的阳离子脂质体递送TNF-α反义RNA，在类风湿关节炎患者中显著降低DAS28评分。最新研究显示，circRNA编码的CTLA-4-Ig融合蛋白在糖尿病小鼠中维持免疫抑制微环境达21天。

递送系统突破

器官选择性递送成为研究热点：肝靶向LNP通过调整PEG脂质比例实现90%肝细胞转染效率；而肺部递送的雾化mRNA-IL-12在肺癌模型中引发局部免疫应答且无系统毒性。新型树枝状聚合物载体携带负电荷mRNA特异靶向脾脏CD169⁺巨噬细胞，为疫苗设计提供新思路。

该领域仍面临挑战，如circRNA大规模生产工艺尚不成熟，而全身给药的mRNA载体易被补体系统清除。未来方向包括开发温度响应型载体和人工智能设计的非免疫原性序列，进一步推动RNA免疫疗法的临床转化。