Mirikizumab对中重度活动性溃疡性结肠炎患者疾病清除的影响：LUCENT试验预设终点的分析

推荐：本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗中疾病清除(DC)这一新兴治疗目标，通过LUCENT III期临床试验评估了抗IL-23p19抗体mirikizumab的疗效。结果显示mirikizumab治疗组在12周、52周和104周的DC达成率显著优于安慰剂组(16.0% vs 7.1%，36.4% vs 19.6%，51.3%)，且早期DC与更好的长期临床结局相关。该研究为UC的"疾病清除"治疗策略提供了重要循证依据。

　　

溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性炎症性肠病，传统治疗主要关注症状缓解，但越来越多的证据表明，同时实现症状、内镜和组织学缓解的"疾病清除"(Disease Clearance, DC)可能带来更好的长期预后。然而，目前对DC的定义尚未统一，且缺乏针对这一目标的系统性临床研究数据。来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的Jean-Frederic Colombel教授团队与礼来公司合作，基于LUCENT III期临床试验项目，首次全面评估了新型抗IL-23p19单抗mirikizumab对UC患者DC的影响及其临床意义，相关成果发表在《Journal of Crohn's and Colitis》上。

研究人员采用了LUCENT系列临床试验数据，包括12周诱导研究(LUCENT-1)、40周维持研究(LUCENT-2)和长期扩展研究(LUCENT-3)。主要评估mirikizumab治疗组与安慰剂组在12周、52周和104周的DC达成率(DC定义为同时达到症状缓解、内镜缓解和组织学缓解)，并分析DC与患者报告结局(PROs)的关联，以及早期DC对长期临床结局的预测价值。研究采用改良Mayo评分(mMS)、Geboes组织学评分等标准评估疗效，使用非应答者填补法(NRI)处理缺失数据。

研究结果

Mirikizumab在诱导、维持和长期治疗中对DC的影响

在改良意向治疗人群中，mirikizumab组在12周、52周和104周的DC达成率分别为16.0%、36.4%和51.3%，均显著高于安慰剂组(7.1%、19.6%)。无论是生物制剂初治(bio-naive)还是经治(bio-failed)亚组，mirikizumab均显示出显著优势。在包含粪便钙卫蛋白(fCal)<250μg/g的替代DC(aDC)分析中，结果与主要分析一致。

DC达成与患者报告结局的关联

mirikizumab治疗达成DC的患者在所有评估时间点均显示出更显著的患者报告结局改善，包括炎症性肠病问卷(IBDQ)缓解率、36项简短健康调查(SF-36)评分、工作生产力与活动损害问卷(WPAI:UC)评分等。这种优势在12周和52周均持续存在。

早期DC对长期临床结局的预测价值

12周达成DC的患者在52周时更可能达成临床缓解(OR=2.1)、无激素缓解(OR=2.2)、内镜缓解(OR=1.8)、组织学-内镜黏膜缓解(HEMR)(OR=2.4)等关键终点。类似地，52周达成DC的患者在104周时也显示出更好的长期结局。值得注意的是，DC与排便急迫性(BU)缓解的关联不显著，提示BU可能涉及不同的病理机制。

基线因素对DC的预测

多变量分析显示，基线C反应蛋白(CRP)≤6 mg/L、较低mMS评分、内镜子评分(ES)=2、排便频率子评分(SF)<3以及无生物制剂或JAK抑制剂治疗失败史是12周达成DC的独立预测因素。

这项研究首次在大型III期临床试验中系统评估了mirikizumab对UC患者DC的影响，证实了其在不同治疗阶段持续促进DC的能力。DC不仅与更好的患者报告结局相关，早期达成DC还能预测更优的长期临床结局。研究结果为UC治疗目标的演进提供了重要证据，支持将DC作为UC治疗的"终极目标"。值得注意的是，该研究采用了相对严格的DC定义(同时要求症状、内镜和组织学缓解)，而即使在如此严格的标准下，mirikizumab仍显示出显著疗效。研究也存在一定局限性，如DC定义尚未统一、安慰剂组应答率较高等。未来需要更多研究进一步明确DC的最佳定义及其与长期硬终点(如住院、手术等)的关系。总体而言，这项研究为UC的精准治疗和目标导向治疗策略提供了重要循证依据。