综述：肝细胞癌中的非整倍性：风险因素、机制与临床意义

本综述系统阐释了非整倍性（aneuploidy）在肝细胞癌（HCC）中的双重角色：既是肿瘤抑制因素（通过触发基因组不稳定性），亦是促癌驱动因素（通过关键基因失衡）。重点解析了染色体不稳定性（CIN）、端粒功能障碍、TP53突变等核心机制，并揭示染色体1q增益、8p缺失等特征性异常与HCC侵袭性的关联。文中强调CRISPR-Cas9技术靶向非整倍性相关通路（如8p缺失合成致死）的临床潜力，为个体化诊疗提供新策略。

　　

---

非整倍性在肝细胞癌中的作用机制与临床转化

引言

人类二倍体细胞通常具有23对染色体。非整倍性指细胞染色体数目异常，在特定组织（如大脑）的发育过程中可自然发生，增加细胞多样性。然而，非整倍性在癌症中普遍存在，90%的实体瘤和50-70%的血液肿瘤存在染色体异常。肝细胞癌（HCC）中非整倍性尤为突出，与遗传和表观遗传畸变导致的预后不良密切相关。

非整倍性在癌症中具有双面性：

• 抑癌作用：通过诱发基因组不稳定性，加速突变积累，破坏细胞周期检查点和凋亡机制，抑制异常细胞增殖。

• 促癌作用：关键基因（如癌基因或抑癌基因）的丢失或获得可驱动肿瘤进展，例如癌基因扩增（如MYC）或抑癌基因缺失（如TP53）。

---

II. HCC非整倍性的形成机制

染色体不稳定性（CIN）

CIN是HCC的核心特征，表现为有丝分裂中染色体错误分离导致的整条染色体或片段重复/缺失：

• 数值型CIN：染色体数目异常（如三体、单体），直接导致非整倍性。

• 结构型CIN：染色体区域改变，包括缺失、扩增、易位和杂合性丢失（LOH）。

  研究发现，HCC去分化程度与CIN升高正相关，荧光原位杂交（FISH）显示染色体1、3、7、8、17的拷贝数异常与肿瘤进展密切相关。

基因组突变与多倍化

肝脏实质独特的多倍化现象（含≥2套同源染色体）是HCC的遗传背景：

• TP53突变破坏细胞周期调控，导致单核多倍体肝细胞积累，与不良预后相关。

• TERT启动子和CTNNB1突变肿瘤则呈现不同倍体模式。

端粒功能障碍

端粒缩短是HCC早期基因组不稳定的关键驱动因素：

• 中度缩短诱导细胞衰老，临界缩短则引发CIN和细胞死亡。

• 端粒酶再激活通过稳定端粒长度，帮助肿瘤细胞逃逸衰老，促进HCC进展。染色体8扩增（≥5拷贝）与端粒酶活性升高显著相关。

---

III. HCC非整倍性模式与临床关联

HCC中特定染色体异常具有明确的预后价值（表1）：

异常类型	关键分子事件	临床意义
染色体1q增益	CCND1、VEGFA扩增；Wnt通路激活	侵袭性强、总生存率低
染色体8p缺失	CDKN2A、ARID1A缺失	转移潜能增强
染色体8q扩增	MYC癌基因过表达	化疗耐药、高复发风险
CIN（高TP53突变）	染色体1q扩增/8p缺失	术后复发率增加

---

IV. 非整倍性的临床意义

• 预后指标：HCC患者5年生存率仅18%，晚期降至3%。CIN相关基因（如TTK、KIF20A、TOP2A）表达谱（CIN25/CIN70特征）可预测预后。

• 诊断技术：

  • FISH技术可静态检测染色体拷贝数异常（如染色体17）。

  • 比较基因组杂交（CGH）可动态分析全基因组拷贝数变异。

---

V. 非整倍性驱动HCC进展的机制

1. 促血管生成：非整倍性循环肿瘤内皮细胞（CTECs）高表达VEGF（达5倍），增强肿瘤血管新生，支持转移。

2. 免疫逃逸：TTN、CTNNB1、RB1、ZFHX4和TP53突变与抗肿瘤免疫应答减弱相关，提示其作为免疫治疗耐药标志物。

3. 合成致死靶点：CRISPR-Cas9证实，靶向8p缺失相关的DNA修复或表观遗传调控通路（如ARID1A），可选择性清除肿瘤细胞。

---

VI. 治疗策略与未来方向

靶向非整倍性的新策略

• 合成致死疗法：利用CRISPR-Cas9技术靶向非整倍性相关脆弱点（如8p缺失肿瘤的DNA修复缺陷）。

• 免疫联合治疗：基于TTN、TP53等基因突变谱筛选免疫治疗获益人群。

• 端粒酶抑制剂：靶向端粒稳定机制（如Imetelstat）正处于临床试验阶段。

CRISPR-Cas9的转化潜力

• 基因校正：编辑CIN驱动基因（如TP53）恢复染色体稳定性。

• lncRNA调控：dCas9抑制促癌lncRNA（如SNHG9）可减少HCC细胞增殖、迁移。

• 体内治疗：动物模型中证实其抑制肿瘤生长、转移及血管生成的作用。

---

结论

非整倍性通过CIN、端粒失调和多倍化驱动HCC异质性与演进。染色体1q增益、8p缺失等模式化异常为预后分层和靶向治疗提供依据。未来需结合单细胞多组学技术解析肿瘤内非整倍性异质性，并通过CRISPR-Cas9高通量筛选验证合成致死靶点，最终实现基于染色体异常谱的个体化治疗。