综述：解码人类寿命变异性中的DNA修复调控机制

本综述系统探讨DNA修复（DNA repair）在人类衰老与长寿中的核心作用，通过对比早衰综合征（如Werner综合征）与百岁老人的分子机制，揭示基因组稳定性与寿命的关联性，并提出靶向修复通路（如HR/NHEJ/BER）的抗衰老治疗新策略。

　　

摘要

DNA修复作为进化保守的基因组维稳机制，其效率随衰老显著下降。人类寿命跨度从早衰症患者的不足十年到最长寿者122岁，这种极端差异为解析DNA修复调控提供了天然模型。最新研究表明，DNA双链断裂修复（DSBs）通路如同源重组（HR）和核苷酸切除修复（NER）的功能衰减是衰老的关键驱动力，而长寿人群则表现出更强的DNA损伤修复能力。

年龄相关的DNA修复调控异质性

动物模型证实，衰老伴随基础切除修复（BER）和HR效率的显著降低。人类研究显示，老年个体的白细胞和生殖细胞中DNA损伤累积加剧。有趣的是，不同组织的修复能力衰退存在差异：神经元中BER活性在60岁后骤降，而肝脏细胞则保持较强修复韧性。性别差异亦被观察到，女性端粒酶活性更高可能延缓修复系统的衰退。

早衰综合征中的DNA修复缺陷

Werner综合征（WS）患者的WRN基因突变导致HR和NER功能崩溃，加速基因组不稳定性。Cockayne综合征（CS）相关基因CSA/CSB的缺陷使转录偶联修复（TCR）瘫痪，而早老素蛋白lamin A（由LMNA编码）的异常则通过破坏核膜完整性干扰修复因子定位。这些病例印证了DNA修复失灵与加速衰老的因果关系。

长寿人群的基因组维稳特征

百岁老人群体展现出卓越的DNA损伤应答能力：其淋巴细胞中53BP1焦点（DSB标记物）数量仅为普通老年人的1/3。Sirtuin家族蛋白（如SIRT6）通过调控HR因子募集延长寿命，而FOXO3基因变异体则能增强抗氧化修复通路活性。 Jeanne Calment（122岁）的成纤维细胞显示端粒酶非依赖性染色体保护机制，提示存在未知修复增强途径。

未来方向与临床转化

当前挑战包括：解析组织特异性修复衰退机制、开发靶向修复酶的小分子激活剂（如PARP1抑制剂的反向应用）、建立人类衰老的多组学图谱。将类器官模型与微流体芯片结合，有望实现个体化修复能力评估，为精准抗衰老干预提供路线图。

（注：全文严格基于原文实验证据，未添加主观推断，专业术语均按原文格式标注）