绿色化学策略：无金属无氧化剂条件下通过Doebner-Von Miller型反应构建稠合色烯并喹啉衍生物及机理研究

本研究针对传统多环杂芳烃合成中金属催化剂和氧化剂的环境污染问题，开发了一种乙酸促进的Doebner-Von Miller型反应新策略。研究人员通过4-氯-2H-色烯-3-甲醛与取代苯胺的无金属偶联，成功构建了具有C─N/C─C键的6H-色烯[4,3-b]喹啉骨架，为后续交叉偶联和C(sp3)─H氧化提供了通用平台。该绿色合成方法突破了传统工艺限制，在药物分子构建领域具有重要意义。

　　

在药物化学和材料科学领域，稠合多环杂芳烃结构（如色烯并喹啉）因其独特的光电性质和生物活性备受关注。然而传统合成方法普遍依赖贵金属催化剂和强氧化剂，不仅成本高昂，还会产生环境污染物。更棘手的是，现有工艺对反应条件敏感、底物适用范围有限，难以满足绿色化学的发展需求。这些瓶颈严重制约了该类骨架在抗肿瘤、抗菌药物研发中的应用。

为突破这一困境，研究人员创新性地发展了乙酸促进的Doebner-Von Miller型反应体系。该工作摒弃了传统钯/铜催化剂和过硫酸盐氧化剂，利用4-氯-2H-色烯-3-甲醛与各类取代苯胺的直接缩合，通过串联的亲核取代/分子内环化过程，高效构建了含N/O杂原子的稠环体系。反应在温和条件下即可完成C─N键和C─C键的同步构筑，原子经济性达90%以上。

关键技术包括：1）无金属催化条件下的Doebner-Von Miller型缩合反应；2）乙酸介导的质子转移促进机制；3）通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）追踪反应中间体；4）密度泛函理论（DFT）计算揭示反应能垒。

【反应条件优化】系统筛选发现乙酸兼具催化剂和溶剂双重功能，在80℃下反应12小时可获得最佳收率。对照实验证实氯原子的定位效应对环化过程起决定性作用。

【底物普适性】考察了含电子给体/吸电子基团的12种苯胺衍生物，收率稳定在75-92%。特别是邻位甲基取代的底物仍保持88%收率，显示出优异的位阻耐受性。

【机理研究】通过捕获亚胺中间体并结合同位素标记实验，证实反应经历亲核加成-消除、质子转移、[1,5]-H迁移三级联过程。DFT计算显示乙酸通过氢键网络稳定过渡态，使决速步能垒降低9.3 kcal/mol。

【衍生化应用】所得6H-色烯[4,3-b]喹啉可进一步发生Suzuki偶联和C(sp³)─H氧化，轻松引入芳基、烯基等药效团，验证了其作为通用合成砌块的价值。

该研究不仅为绿色合成多环杂芳烃提供了新范式，其揭示的质子转移促进机制对发展非金属催化体系具有普遍指导意义。所获得的色烯并喹啉核心结构可作为激酶抑制剂、抗菌剂的前体分子，为药物发现开辟了新途径。论文发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》，标志着有机合成方法学向环境友好方向的重大进展。