光催化N-氰胺烯烃二氟甲基化/环化反应高效构建二氟甲基化多环喹唑啉酮类化合物

本研究开发了一种高效的光诱导自由基级联反应，成功实现了N-cyanamide alkenes的二氟甲基化/环化，以良好收率合成了一系列具有广泛官能团耐受性的二氟甲基化喹唑啉酮衍生物。该光催化策略为构建具有重要价值的polycyclic quinazolinones提供了简便实用的新方法，机理研究表明反应通过单电子转移(SET)的自由基路径进行。

　　

在药物化学和材料科学领域，多环喹唑啉酮骨架因其独特的生物活性和结构特性备受关注。然而，传统合成方法往往面临反应条件苛刻、步骤繁琐等问题，特别是对这类分子进行精准的二氟甲基化修饰时，现有技术存在官能团兼容性差、区域选择性难以控制等挑战。二氟甲基(CF₂H)作为生物电子等排体，能显著改善化合物的代谢稳定性和膜渗透性，但其高效引入策略始终是合成化学的难点。

研究人员开发了一种创新的光氧化还原催化体系，通过可见光驱动实现了N-cyanamide alkenes的自由基级联反应。该反应在温和条件下一步构建了含二氟甲基的polycyclic quinazolinones，收率最高达92%，并展现出优异的官能团耐受性。机理研究表明，反应通过光催化剂激发产生的活性物种引发N-cyanamide alkenes的单电子转移(SET)过程，随后经历自由基加成、分子内环化等步骤高效构筑多环体系。该成果发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》。

关键技术包括：1）光氧化还原催化(photoredox catalysis)反应条件优化；2）电子顺磁共振(EPR)验证自由基中间体；3）氘代实验追踪反应机理；4）底物适用范围系统考察。研究通过调控Ir(ppy)₃催化剂和difluoromethylating reagent的配比，实现了反应效率的最大化。

【反应开发与优化】
通过系统筛选光催化剂、溶剂和反应时间，确定最优条件为：0.5 mol% Ir(ppy)_{3>，乙腈溶剂，蓝光LED照射24小时。控制实验证实光照和催化剂缺一不可。}

【底物适用范围】
研究考察了20余种N-cyanamide alkenes衍生物，含吸电子/给电子基团的苯环、杂环以及烷基链均可顺利反应，证明该方法具有普适性。特别是含敏感基团如酯基、氰基的底物仍保持良好收率。

【机理研究】
EPR检测到difluoromethyl自由基信号，自由基捕获实验观察到加成产物。氘标记实验显示反应涉及H原子转移过程，支持提出的自由基链式反应机制。

该研究突破了多环喹唑啉酮衍生物修饰的技术瓶颈，发展的光催化策略具有原子经济性高、条件温和等优势。所获得的二氟甲基化产物在药物研发中可作为关键中间体，其模块化合成方式为构建结构多样的生物活性分子提供了新思路。这项工作不仅丰富了光催化反应的类型，也为含氟药物的开发奠定了方法学基础。