综述：免疫介导炎症性疾病中两种生物/靶向合成DMARDs联合靶向治疗的1200例患者安全性及有效性现状的系统文献综述

这篇综述系统评估了免疫介导炎症性疾病（IMID）患者采用双靶向治疗（CTT）的现状，重点分析了TNF抑制剂（TNFi）/IL-23抑制剂（IL/23i）、JAK抑制剂（JAKi）/生物制剂（bDMARDs）及维多珠单抗（vedolizumab）/TNFi等组合的疗效（40-80%患者获益）与安全性（无新增风险信号），为难治性IMID提供了循证依据。

　　

背景

免疫介导炎症性疾病（IMID）包括类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）和银屑病（PsO）。尽管生物制剂（bDMARDs）和靶向合成药物（tsDMARDs）疗效显著，但近60%患者未能达到低疾病活动度。联合靶向治疗（CTT）通过同时使用两种不同机制的b/tsDMARDs，为这类患者提供了新选择。

方法

研究遵循PICO框架，纳入18岁以上接受CTT的IMID患者文献，检索PubMed、Scopus和Epistemonikos数据库至2024年6月。排除非英文文献、儿科研究及未批准疗法，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和Cochrane偏倚风险评估工具进行质量评价。

关键发现

1. TNFi与IL/23i联合

• 安全性：PsA患者中75%组合显示低偏倚风险，主要不良事件（AE）为感染（如非感染性急性 hypersensitivity pneumonitis），发生率与单药治疗相当。
• 疗效：40-60%的PsA、axSpA和IBD难治患者通过TNFi+IL/23i组合实现显著改善，UC患者中69%达到内镜缓解（CRP下降>50%）。

2. JAKi与bDMARDs联合

• 安全性：RA和IBD患者中AE发生率与单药一致，偶见白细胞减少和轻度感染。
• 疗效：50%炎症性关节炎患者及80%IBD病例获益，CD患者mSES-CD评分从13.6±5.2降至6.5±4.0（P<0.01）。

3. 维多珠单抗联合疗法

• TNFi组合：30-50%IBD患者实现临床缓解，严重感染率与单药相当（6%）。
• IL/23i组合：虽部分报告艰难梭菌感染，但多数研究显示良好黏膜愈合率。

4. 其他组合

• IL-17i+IL-23i：3例难治性PsA患者全部达到最小疾病活动度（MDA），PASI降至0.5±0.5。
• 双重TNFi：1例HLA-B27阳性关节炎患者症状显著改善，未出现AE。

讨论与展望

CTT在难治性IMID中展现出临床价值，尤其TNFi/IL-23i和JAKi/bDMARDs组合疗效显著且安全性可控。未来需更多随机对照试验（RCT）验证长期安全性，并探索剂量优化和停药策略。目前8项相关RCT正在进行，包括评估巴瑞替尼（baricitinib）+TNFi治疗RA的CRI-RA研究（NCT04870203），以及guselkumab+golimumab用于PsA的AFFINITY试验（NCT05071664）。

局限性

研究异质性高，随访时间短，且可能存在未发表阴性结果偏倚。然而，严格的文献筛选和风险评估增强了结论可靠性。

（注：全文数据均源自纳入的70项研究，涉及1200例患者，包含6项RCT和64项观察性研究。）