成人急性淋巴细胞白血病患者门冬酰胺酶治疗中血栓与出血预防策略的真实世界分析

本研究针对成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者接受聚乙二醇化门冬酰胺酶(PEG-Asp)治疗时血栓形成风险增高的问题，通过多中心回顾性分析233例患者数据，评估了抗凝血酶(AT)补充和预防性抗凝的临床效果。结果显示血栓发生率13.7%，其中53.1%为导管相关血栓，预防性AT补充和抗凝治疗未显著降低血栓风险，但也不增加出血风险。该研究为临床制定ALL治疗中的血栓预防策略提供了重要循证依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，成人急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗方案近年来取得了显著进展，其中借鉴儿科方案的含聚乙二醇化门冬酰胺酶(PEGylated asparaginase, PEG-Asp)的化疗方案显著改善了患者预后。然而，这种治疗方式却带来了一个棘手的并发症——高达34%的患者会出现门冬酰胺酶(Asp)相关的静脉血栓栓塞(VTE)，在30岁以上患者中这一比例甚至可达42%。更令人担忧的是，目前临床上用于预防这类血栓的两种主要策略——抗凝血酶(antithrombin, AT)补充和预防性抗凝治疗，其效果在成人患者中尚缺乏高质量证据支持，相关指南推荐也存在矛盾。

针对这一临床困境，来自美国6个学术医疗中心的研究人员开展了一项多中心回顾性研究，结果发表在《Blood Vessels, Thrombosis》期刊上。研究纳入了2010年2月至2021年10月期间接受含Asp诱导方案的233例成人ALL患者，其中98.3%接受了PEG-Asp治疗。研究人员通过收集患者的人口统计学特征、疾病特征、治疗方案和实验室数据等，重点分析了AT监测(41.2%患者)、AT补充(24.9%患者)和预防性抗凝(17.6%患者)对血栓和出血事件的影响。

研究采用了多中心回顾性队列设计，主要技术方法包括：1)从6个美国学术医疗中心收集233例成人ALL患者的临床数据；2)使用Logistic回归模型分析血栓和出血的危险因素；3)采用Firth惩罚似然法处理稀疏数据；4)评估不同类型中心静脉导管(CVC)对血栓风险的影响。研究主要观察指标为28天诱导疗程中有症状的血栓形成和出血事件发生率。

研究结果部分，在"血栓和出血发生率"方面，32例患者(13.7%)发生了静脉血栓事件，其中一半(53.1%)为导管相关血栓。血栓最常见部位是上肢深静脉(61.1%)，其次是肺栓塞(16.7%)和下肢深静脉血栓(11.1%)。12例患者(5.2%)发生出血事件，其中8例为严重出血。

在"血栓和出血的Logistic回归模型"分析中发现，接受AT监测、AT补充或预防性抗凝的患者发生血栓的几率无显著差异。但使用外周置入中心静脉导管(PICC)的患者发生血栓的几率是使用其他类型CVC患者的4.112倍。当排除导管相关血栓后，这一差异消失。出血风险在月经抑制或活动性感染患者中显著增加，但预防性抗凝并未增加出血风险。

讨论部分指出，这项研究是迄今为止评估成人ALL患者PEG-Asp相关血栓预防策略的最大规模多中心研究之一。与既往多数小型单中心研究不同，本研究未发现AT补充或预防性抗凝能显著降低血栓风险，这一结果与2020年Cochrane系统评价的结论一致。值得注意的是，PICC使用与较高血栓风险相关，这一发现对临床选择静脉通路具有重要指导意义。

研究也存在一定局限性，包括回顾性设计、样本量相对较小(仅58例接受AT补充)，以及各中心实践差异可能带来的偏倚。特别是预防性抗凝的中位持续时间仅10天，可能影响了干预效果。研究人员建议未来开展大规模前瞻性随机试验，探索新型抗凝策略(如中等剂量依诺肝素)在成人ALL患者中的效果。

这项研究为临床实践提供了重要启示：在当前证据水平下，常规AT监测和补充对预防成人ALL患者PEG-Asp相关血栓的价值有限；而避免使用PICC、选择其他类型CVC可能更有效降低血栓风险。研究结果将有助于优化成人ALL治疗中的血栓预防策略，平衡抗凝治疗的获益与风险。