综述：遗传学进展如何改善遗传性出血障碍患者的诊断结果

这篇综述探讨了基因检测（Genetic Testing）如何革新遗传性出血障碍（Inherited Bleeding Disorders）的诊断路径。文章指出当前诊断存在耗时长、成本高且半数患者难以确诊的困境，而血友病（Hemophilia）的成功经验、测序技术突破及学界投入推动了基因诊断的临床应用。未来需优化检测流程、完善变异分类（Variant Classification），并探讨偶然发现（Incidental Findings）的潜在价值。

　　

Abstract

遗传性出血障碍是一组以异常出血为特征的异质性疾病。目前疑似患者的诊断过程漫长、昂贵且常无果而终，约半数病例无法明确病因。基因检测被视为破局关键，正逐步整合至临床实践中。

三大推动因素

1. 血友病的成功范例

   血友病A/B（Hemophilia A/B）作为单基因遗传病，其F8/F9基因检测早被纳入诊断标准，为其他出血障碍提供了转化模板。例如，通过识别致病性变异（Pathogenic Variants），可避免繁琐的凝血因子活性检测。

2. 测序技术革命

   高通量测序（NGS）技术使大规模平行分析成为可能。全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）能同时筛查数百个止血相关基因，如VWF、GP1BA等，显著提升罕见病检出率。

3. 学界协同投入

   国际血栓与止血学会（ISTH）等组织建立了基因变异数据库（如LOVD），并通过专家共识规范了ACMG变异分类标准（ACMG Guidelines）的应用。

三大改进方向

1. 优化诊断路径

   需明确基因检测的适用场景：一线筛查（如血小板功能障碍）或二线验证（如血管性血友病VWD分型）。

2. 破解变异解读难题

   约30%的VUS（临床意义未明变异）需功能实验验证。类器官模型与CRISPR-Cas9基因编辑正被用于验证新型变异。

3. 重新审视“意外收获”

   COL3A1基因（与血管性埃勒斯-当洛综合征相关）的偶然检出，可能为预防动脉破裂提供预警，凸显“基因体检”价值。

未来展望

跨学科协作是核心挑战。建立表型-基因型关联数据库（如ClinVar），开发AI辅助解读工具，以及制定伦理指南，将加速精准诊断时代的到来。