高原适应性血红蛋白浓度调控机制研究进展：遗传与表观遗传学视角

这篇综述深入探讨了高原人群血红蛋白（Hb）浓度适应性调控的遗传与表观遗传机制，聚焦藏族人、安第斯人和埃塞俄比亚人三大高原群体的差异化适应策略。文章系统梳理了HIF通路关键基因（如EPAS1/HIF2A和EGLN1/PHD2）的自然选择证据及其对Hb表型的调控作用，揭示了多基因选择（polygenic selection）和DNA甲基化（DNAm）在高原适应中的协同效应，并探讨了慢性高山病（CMS）等健康风险与Hb过度升高的关联，为高原医学和进化医学研究提供了重要理论框架。

　　

1 引言

全球超过8100万人生活在海拔≥2500米的高原地区，这些区域的氧气含量不足海平面的73%。长期低氧环境（high-altitude hypoxia）对人类健康、生殖和生存构成严峻挑战，但安第斯高原、喜马拉雅高原和埃塞俄比亚塞米恩高原的居民通过独特的生理、遗传和表观遗传机制实现了适应性进化。血红蛋白（Hb）作为红细胞内负责氧运输的铁结合蛋白，其浓度变化成为高原适应研究的核心表型。

高原短期暴露者通过血浆容量减少和红细胞生成增加来提升Hb浓度，而长期适应群体则表现出显著差异：藏族人呈现低Hb浓度特征，安第斯人常见红细胞增多（polycythemia），埃塞俄比亚阿姆哈拉人与低海拔居民Hb水平相似，而奥罗莫人则表现出两倍于阿姆哈拉人的Hb升高。2010年的基因组研究首次揭示EPAS1和EGLN1等HIF通路基因在藏族人群中的正向选择信号，这些变异与Hb调控密切相关，而安第斯人和埃塞俄比亚人的遗传机制则呈现群体特异性。

2 血红蛋白在高海拔习服中的作用

低氧环境下，肾脏通过缺氧诱导因子（HIF）通路激活促红细胞生成素（EPO）表达，刺激骨髓造血，最终提升Hb浓度。这一生理习服过程通常需要1-2周，但长期暴露可能导致过度代偿。值得注意的是，三大高原群体的Hb响应模式迥异：藏族的低Hb表型可能通过EPAS1等基因的"功能缺失"（loss-of-function）变异实现，而安第斯人的高Hb表型则可能受多基因微效变异调控。

3 血红蛋白适应的遗传学基础

3.1 藏族血红蛋白适应

藏族人群携带的EPAS1单倍型（72%频率）与Denisovan古人类基因渗入相关，通过降低EPO响应和转录活性导致Hb抑制。功能实验证实，藏族EPAS1变异体在低氧条件下表现出mRNA表达下调，而EGLN1的D4E/C127S错义变异则通过破坏HSP90通路相互作用减弱HIF-α羟基化。这些发现支持"低氧钝化反应"的进化优势，但PPARA和HMOX2等基因的贡献提示多基因协同作用。

3.2 安第斯血红蛋白适应

安第斯人群的EPAS1错义突变（H194R）显示早期选择信号，小鼠模型表明该变异可能通过降低HIF靶基因表达影响Hb浓度。最新研究发现EGLN1单倍型与Hb升高相关，支持"适度升高"的适应性假说。值得注意的是，安第斯人慢性高山病（CMS）发病率高达18%，提示Hb调控的进化平衡可能仍在进行中。

3.3 埃塞俄比亚血红蛋白适应

埃塞俄比亚高原群体的遗传研究相对匮乏，但选择信号分析发现BHLHE41和SMURF2等基因可能通过调控HIF-1α稳定性影响Hb表型。特别的是，位于1号染色体的rs10803083多态性与阿姆哈拉人Hb水平相关，但EPAS1和EGLN1的关联尚未确立。

3.4 多基因选择的进化视角

全基因组关联研究（GWAS）揭示Hb浓度是典型的多基因性状。安第斯人群的NOS2、NFKB1，藏族人群的HMOX2，以及埃塞俄比亚人群的ARNT2等基因的群体特异性关联，支持"多基因软选择"（polygenic soft sweep）模型——即分散在基因组各处的微效变异共同塑造适应性表型。

4 表观遗传组的参与

DNA甲基化（DNAm）作为环境-基因互作的重要媒介，在高原适应中表现显著。秘鲁克丘亚人的研究发现，EPAS1启动子区低甲基化与高Hb浓度相关，且该效应随居住海拔年限增强。有趣的是，EPAS1内含子SNP（rs7579899）可调控局部DNAm水平，显示"遗传-表观遗传"的级联调控。藏族高原红细胞增多症患者中，TGF-β和BMPR2基因的高甲基化状态提示表观遗传紊乱可能参与病理过程。

5 对健康和医学的启示

Hb浓度的精确调控关乎高原生存：适度升高改善氧运输，但过度升高导致血液粘稠度和CMS风险。安第斯人CMS相关基因（如SENP1和ANP32D）同时显示选择信号，反映进化过程中的"权衡取舍"。此外，EPAS1和EGLN1变异还与运动能力（如安第斯人EGLN1与劳动效率）、生殖健康（藏族CCDC141与活产数）等复杂性状相关，拓展了高原适应研究的医学外延。

6 结论

过去十年研究确立了EPAS1/EGLN1在藏族适应中的核心地位，揭示了安第斯人多基因调控的复杂性，并开创了表观遗传调控的新研究方向。未来需整合群体遗传学、功能基因组学和表观遗传学方法，进一步解析三大高原群体趋异适应的分子机制，为高原医学和进化医学提供新见解。