综述：内源性触发DNAzyme纳米结构在基因联合治疗中的应用

这篇综述系统阐述了内源性刺激（如GSH、pH、ATP）响应型DNAzyme纳米递送系统的设计策略及其在基因联合治疗（如PDT/CDT）中的应用，重点探讨了通过金属离子（Mn2+/Zn2+）协同激活DNAzyme催化活性实现mRNA靶向切割的机制，为肿瘤精准治疗提供新思路。

　　

内源性触发DNAzyme纳米结构的基因联合治疗新策略

非刺激响应型DNAzyme释放的局限性

传统非刺激响应型纳米载体（如PLGA、ZIF-8）存在药物提前泄漏、靶向性不足等问题。研究表明，游离DNAzyme在生理环境中易被核酸酶降解，且细胞内Mg²⁺浓度不足以激活其催化活性。通过设计多孔纳米球或酯键水解材料虽能实现缓释，但无法精准控制释放时空分布。

氧化还原触发释放增强基因-PDT协同效应

肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（GSH）可触发MnO₂纳米片降解，同步释放Ce6光敏剂和Mn²⁺-DNAzyme。例如GAOME NC系统利用MnO₂消耗GSH提升ROS水平，同时释放的Mn²⁺激活10-23 DNAzyme切割EGR-1 mRNA，使MCF-7肿瘤体积减少80%。AIEgens光敏剂与DNAzyme的共递送体系在660nm激光下可产生细胞毒性¹O₂，实现双模态荧光/MRI成像引导的治疗。

pH响应系统实现细胞器精准靶向

酸性肿瘤微环境触发ZIF-8解离释放Zn²⁺和DNAzyme。创新性设计的T-DNAzyme@CP5??MnTPPCN通过线粒体靶向肽TPP递送NO供体，在溶酶体酸性条件下释放Mn²⁺激活DNAzyme，同时抑制线粒体呼吸以增强PDT效果。这种级联反应使4T1肿瘤MRI信号增强2.8倍，证实了亚细胞器定位的治疗优势。

多刺激响应协同克服肿瘤耐药性

双刺激响应系统如RAP@MOF/DZ可同步响应pH和GSH：酸性环境释放雷帕霉素（RAP），GSH还原Mn³⁺为Mn²⁺激活DNAzyme切割自噬相关mRNA。在MDA-MB-231模型中，该体系使Beclin 1表达量显著提升，肿瘤荧光强度较游离药物提高2.8倍。Fe/Mn-MOFs系统则通过光热-Fenton反应产生·OH，抑制Twist mRNA介导的肿瘤转移。

临床转化挑战与未来方向

当前DNAzyme纳米系统仍面临载体复杂性（如MOFs合成难度）、金属离子毒性（Cu⁺诱导氧化应激）等瓶颈。拓展新型内源性触发器（如组织特异性酶）、开发细胞器靶向递送系统（内质网/高尔基体），以及建立标准化临床前评价体系将是未来研究重点。值得注意的是，已有7种金属离子（Mg²⁺/Zn²⁺/Mn²⁺等）被证实可作为DNAzyme辅因子，其动力学参数优化将直接影响基因沉默效率。