综述：内分泌干扰效应模型：人类胎盘类固醇生成

这篇综述系统探讨了环境内分泌干扰物（EDCs）对人类胎盘类固醇激素生成的影响机制。文章详细评述了胎盘灌注、外植体、微流控芯片等7种实验模型的优势与局限，特别强调人类胎盘在胆固醇摄取（MLN64途径）、孕酮（PROG）高分泌和芳香化酶（CYP19）表达方面的独特性。作者指出当前研究存在明显空白，呼吁加强EDCs对CYP450酶系（如CYP11A1/3β-HSD通路）干扰作用的研究，为评估妊娠期环境暴露风险提供新视角。

　　

内分泌干扰化学物质（EDCs）与妊娠健康

环境中的内分泌干扰物正成为妊娠健康的新威胁。世界卫生组织将EDCs定义为能干扰内分泌系统功能的外源性物质，这些物质通过食物链、呼吸道等途径进入母体，已在羊水、脐血和胎盘中检出。值得注意的是，妊娠期激素水平达到生命峰值，胎盘作为临时内分泌器官，其类固醇激素合成紊乱可能引发子痫前期、早产等并发症，甚至通过胎儿编程效应（DOHaD理论）影响成年期疾病风险。

人类胎盘的独特性

人类胎盘具有显著的物种特异性：

• 胆固醇摄取：不同于经典StAR蛋白途径，采用MLN64介导的线粒体胆固醇转移

• 孕酮工厂：每日分泌量达250-300mg，维持子宫静息状态

• 芳香化酶优势：CYP19将雄激素转化为雌激素的效率远超其他物种

胎盘屏障由细胞滋养层（CTBs）和合体滋养层（STB）构成，其中STB是激素生产主力军，分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG）、胎盘生长激素（PGH）等关键信号分子。独特的螺旋动脉重塑过程依赖孕酮和雌激素的精确调控，任何EDCs的干扰都可能破坏这一精密系统。

类固醇生成通路的关键靶点

胎盘类固醇生成呈现特殊模式：

1. 孕酮合成：胆固醇经CYP11A1转化为孕烯醇酮（PREG），再通过3β-HSD生成孕酮

2. 雌激素转化：利用母胎循环中的硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S），经17β-HSD和CYP19催化

3. 皮质醇调控：11β-HSD2将活性皮质醇转化为无活性的可的松，保护胎儿免受过高糖皮质激素影响

值得注意的是，新发现的C11-氧代雄激素等非经典类固醇，可能在维持妊娠稳态中发挥未被认知的作用。

实验模型全景分析

组织水平模型

• 胎盘灌注系统：完整保留绒毛结构，可模拟母胎物质双向转运，已用于研究11β-HSD2的时空动态

• 外植体培养：维持组织微环境，但存活时间限于48-72小时，适用于短期暴露研究

• 绒毛片段：快速检测激素分泌谱，结合电镜观察超微结构改变

细胞水平模型

• 原代滋养层细胞：自发融合形成STB样结构，但增殖能力有限

• 永生化细胞系：

  • BeWo：可诱导合体化，适合屏障功能研究

  • JEG-3：基础芳香化酶活性是BeWo的10倍

  • ACH-3P：新型早孕期模型，hCG分泌量显著增高

• 微流控芯片：整合流体剪切力，已实现HUVEC与滋养细胞共培养

模型选择需权衡复杂性（如灌注系统）与通量（如96孔板检测），建议根据研究目的组合应用。

未来研究方向

领域存在三大突破点：

1. 底物补充策略：在培养体系中添加生理浓度胆固醇/DHEA-S，提升转化研究价值

2. 多组学整合：单细胞空间转录组可解析胎盘发育时空动态

3. 标准化挑战：建立EDCs干扰效应的统一评价指标，支持风险评估

特别需要关注EDCs对MLN64/CYP11A1通路的干扰机制，以及新型C11-氧代类固醇在妊娠维持中的潜在作用。微生理系统（MPS）与PBPK模型的结合，有望实现从分子机制到群体风险的跨尺度预测。